兩種帕羅西汀片劑生物等效性試驗(yàn)中不良事件的比較

孫素珂，李一冬，張鳳，閻君，張勝軍

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052；2.河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室臨床藥理研究中心，河南 鄭州 450052）

原研藥帕羅西汀片治療各種抑郁癥和強(qiáng)迫性神經(jīng)癥的療效及安全性已被臨床醫(yī)生公認(rèn)并廣泛應(yīng)用于臨床［1，2］，而仿制藥帕羅西汀片安全性報(bào)道較少，為進(jìn)一步觀察仿制藥帕羅西汀片40mg的不良事件而設(shè)計(jì)本研究。原研藥即原創(chuàng)性的新藥，與新藥不同的是，原研藥有可能是過(guò)了專利期的原創(chuàng)性藥品；仿制藥是指在劑量、安全性和效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)證等與原研藥完全相同的一種仿制品［3］。本研究以原研藥帕羅西汀片（Paxil）40mg為對(duì)照制劑，以仿制藥帕羅西汀片40mg為試驗(yàn)制劑，在評(píng)估兩種帕羅西汀片生物等效性的同時(shí)，評(píng)價(jià)仿制藥帕羅西汀片40mg的不良事件發(fā)生情況。不良事件是指“病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系”［4］。臨床不良事件是評(píng)價(jià)藥物安全性的重要指標(biāo)之一。以期通過(guò)本研究為仿制藥帕羅西汀片40mg日后的臨床應(yīng)用提供資料。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)參與者的選擇

本研究方案嚴(yán)格按照GCP指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)，獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選擇18～45歲的健康男性和女性，BMI在19～30kg／m2之間，體檢結(jié)果正常的志愿者入選；排除體檢結(jié)果異常，有藥物過(guò)敏史，試驗(yàn)前2周服用過(guò)任何藥物，攜帶傳染病或有抑郁癥、有過(guò)自殺傾向病史的志愿者。

1.2 試驗(yàn)藥物

藥物來(lái)源：由申辦方提供檢驗(yàn)合格的試驗(yàn)制劑與對(duì)照制劑，由藥師建立藥品管理制度和記錄系統(tǒng)。

給藥方式：空腹組晨起空腹溫開(kāi)水送服；高脂飲食組晨起在規(guī)定時(shí)間內(nèi)進(jìn)食后溫開(kāi)水送服。

1.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

空腹組，36位（男：女為26：10）參與者被隨機(jī)分為兩組，在研究第一階段第1天，所有參與者將服用試驗(yàn)制劑或?qū)φ罩苿┡亮_西汀片40mg，在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)采集血樣分析血藥濃度。在第二階段第1天，參與者將交叉服用另一種帕羅西汀片40mg，并進(jìn)行與第一階段相同的程序；高脂飲食組，36位（男：女為19：17）參與者被隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)中所有參與者早晨進(jìn)食高脂飲食后服用試驗(yàn)制劑或?qū)φ罩苿┡亮_西汀片40mg，其它研究程序同第一階段。

1.4 不良事件觀察

試驗(yàn)期間，醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)密監(jiān)測(cè)參與者生命體征并在給藥前后為其體檢，發(fā)生不良事件及時(shí)填寫(xiě)不良事件報(bào)告表，報(bào)告表采用衛(wèi)生部最新頒布的《藥品不良反應(yīng)／事件報(bào)告表》［5］。試驗(yàn)期結(jié)束后，及時(shí)隨訪未結(jié)束的不良事件，所有不良事件結(jié)束后方可關(guān)閉試驗(yàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

利用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)采用百分構(gòu)成比描述，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 參與者試驗(yàn)完成情況

空腹組36例參與者全部完成試驗(yàn)；高脂飲食組36例參與者33例完成試驗(yàn)，3例脫落。因此共有70例參與者服用仿制藥帕羅西汀片，71例參與者服用原研藥帕羅西汀片，并最終完成試驗(yàn)。

2.2 生物等效性

兩組藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)比，P＞0.05，試驗(yàn)制劑相對(duì)于對(duì)照制劑的相對(duì)生物利用度為（95.8±14.1）%，仿制藥帕羅西汀片40mg與原研藥帕羅西汀片Paxil40mg為生物等效制劑。

2.3 仿制藥與原研藥帕羅西汀片不良事件的比較

在空腹與高脂飲食兩組參與者中，服用仿制藥帕羅西汀片發(fā)生不良事件21例，占30.0%；服用原研藥帕羅西汀片發(fā)生不良事件15例，占21.13%。兩者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 仿制藥與原研藥帕羅西汀片不良事件發(fā)生率的比較［n（%）］

2.4 仿制藥與原研藥帕羅西汀片不良事件類型的分析

試驗(yàn)過(guò)程中共發(fā)現(xiàn)36例不良事件，其中消化道反應(yīng)22例，頭痛眩暈8例，心慌2例，皮疹1例，打哈欠1例，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高1例，白細(xì)胞降低1例。輕度33例，中度3例，無(wú)嚴(yán)重不良事件。所有不良事件均為可預(yù)期、一過(guò)性、可耐受，未見(jiàn)有其他臨床意義的癥狀、體征。

3 討論

鹽酸帕羅西?。╬aroxetine hydrochloride）是一種選擇性5－羥色胺（5－HT）再攝取抑制藥（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），通過(guò)選擇性抑制神經(jīng)元突觸對(duì)5－HT的再攝取，使突觸間隙5－HT濃度增加，促進(jìn)傳遞功能，從而發(fā)揮治療抑郁癥、強(qiáng)迫癥及驚恐癥等精神疾病的作用［6］。作為SSRIs中第一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療焦慮障礙的藥物，帕羅西汀現(xiàn)已成為全球新一代抗抑郁的首領(lǐng)藥，具有作用快、抗膽堿能副作用輕、無(wú)鎮(zhèn)靜作用等優(yōu)點(diǎn)，可用于各種類型的抑郁癥［7］。葛蘭素史克（中國(guó)）投資有限公司已在1996年在中國(guó)上市帕羅西汀片，用于治療重性抑郁障礙［8］，由于該公司對(duì)鹽酸帕羅西汀片的專利已過(guò)期，因此國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)開(kāi)始有一些自主技術(shù)的鹽酸帕羅西汀片被研發(fā)，上市后其價(jià)格遠(yuǎn)低于葛蘭素史克股份有限公司生產(chǎn)的帕羅西汀片價(jià)格。據(jù)市場(chǎng)調(diào)查，仿制藥帕羅西汀片20mg，其市場(chǎng)價(jià)格為葛蘭素史克公司的原研藥帕羅西汀片Paxil20mg的60%左右。有研究者曾比較，國(guó)產(chǎn)帕羅西汀片樂(lè)友與另一種進(jìn)口帕羅西汀片賽樂(lè)特治療抑郁癥的療效及安全性無(wú)顯著性差異［9］，與本研究結(jié)果近似。

帕羅西汀作為新一代有特色的抗抑郁藥，除對(duì)中樞5－HT遞質(zhì)具有再攝取抑制作用外，對(duì)DA、組胺Hl、乙酰膽堿等遞質(zhì)及受體無(wú)直接性作用，因而避免了許多不良反應(yīng)，特別是它們對(duì)膽堿能系統(tǒng)的拮抗作用很小，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、厭食、頭暈、頭疼等，而且一般隨著時(shí)間的推移，不良反應(yīng)會(huì)逐漸減輕［7］。本研究在評(píng)估仿制藥與原研藥帕羅西汀片生物等效性的同時(shí)，收集并分析兩種藥物的不良事件發(fā)生率。兩組藥物均出現(xiàn)不同程度的不良事件，仿制藥帕羅西汀片40mg組不良事件發(fā)生率為30.0%，原研藥帕羅西汀片40mg組不良事件發(fā)生率為21.13%。但兩者的不良事件程度較輕，輕度不良事件所占比例為91.67%，中度不良事件發(fā)生率為8.33%，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。兩種藥物不良事件的類型相似，主要臨床表現(xiàn)為消化道反應(yīng)、頭痛、眩暈等。作者在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，除常見(jiàn)的不良事件外，還發(fā)現(xiàn)有心慌、打哈欠、白細(xì)胞降低等，由于本研究樣本量較少，出現(xiàn)以上癥狀的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

本研究中仿制藥和原研藥帕羅西汀片40mg不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異，說(shuō)明服用仿制藥帕羅西汀片40mg是相對(duì)安全的，即仿制藥帕羅西汀片40mg與原研藥帕羅西汀片40mg比較，安全性無(wú)顯著差異。但在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀片40mg不良事件發(fā)生率較高，涉及到消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等。王雪芹等人［8］的研究也曾提到，用SSRIs類藥物治療的第1個(gè)月，有近25%的患者中斷了治療，與藥物的不良反應(yīng)有一定的關(guān)系，最常見(jiàn)的是惡心，其次為頭痛。

綜上所述，服用仿制藥帕羅西汀片40mg是安全的，同時(shí)可降低患者每月醫(yī)療費(fèi)用的支出，但由于藥物本身不良事件較多，故在服用中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，做到安全、有效用藥。

［1］ SHIGERU M，SEIZABURO A.Differential effects of milnacipran，fluvoxamine and paroxetine for inhibited and depression［J］.European Psychiatry，2004，19（7）：450－451.

［2］ CHEREK DR，LANE SD，PIETRAS CJ，et al.Effects of chronic paroxetine administration on measures of aggressive and impulsive responses of adult males with a history of conduct disorder［J］.Psychopharmacology，2002，159（3）：266－274.

［3］ 張程亮，杜光.國(guó)外對(duì)原研藥和仿制藥的臨床治療等同性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展［J］.藥品評(píng)價(jià)，2010，07（20）：3－27.

［4］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局局令3號(hào).藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）［S］.2003（附則）：第68條.

［5］ 衛(wèi)生部令第81號(hào).藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法［S］.2011（附表）：1藥品不良反應(yīng)／事件報(bào)告表.

［6］ 周翠玲，王利群，謝慧君，等.帕羅西汀的臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2003，22（1）：53－56.

［7］ 歐陽(yáng)凈，楊佳丹.帕羅西汀不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2010，36（8）：471－484.

［8］ 王雪芹，張鴻燕，舒良，等.鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片治療重性抑郁障礙的臨床療效和安全性［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2010，26（8）：581－585.

［9］ 王向群，周東豐，趙靖平，等.兩種帕羅西?。?lè)友與賽樂(lè)特）治療抑郁癥療效及安全性［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，2005，17（6）：334－336.