多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌的臨床觀察Δ

林丹霞，邱希輝，江 藝，陳志明，楊鈺賢，林 慧(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，廣東汕頭 515031)

食管癌是我國常見的消化系統(tǒng)腫瘤，研究表明，出現(xiàn)臨床癥狀時70%的患者已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為73.0% ～74.5%，其他臟器轉(zhuǎn)移為50% ～75%，故單純的手術(shù)、放療或手術(shù)聯(lián)合放療都難以獲得滿意的根治效果。治療失敗的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部腫瘤未控制以及復(fù)發(fā)，而治療全身轉(zhuǎn)移，化療是目前惟一確切有效的方法。順鉑(DDP)聯(lián)合氟尿嘧啶(5-Fu)是食管癌化療常用的標(biāo)準(zhǔn)方案，初治患者的有效率為20%～40%，而復(fù)治者有效率僅為10% ～20%，預(yù)后很差［1］。為探求新的化療方案，我們采用多西他賽(DOC)聯(lián)合DDP治療晚期食管癌患者60例，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2003年1月—2009年4月汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院收治晚期食管癌患者60例，其中男性49例，女性11例，男女比為4.6∶1，中位年齡為56歲(45～74歲)。根據(jù)X線食道鋇餐造影、食道纖維內(nèi)鏡、胸部X線或CT、腹部彩超或CT、全身ECT掃描及手術(shù)病理活檢確診，其中食管鱗癌56例，食管低分化癌3例，食管腺鱗癌1例，初治者28例，復(fù)治療者32例，均為Ⅳ期患者，Karnofsky評分≥70，預(yù)計生存期≥3個月，具有可評價的客觀病灶。所有患者中，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移32例(占53.3%)，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例(占30.0%)，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例(占20.0%)，肺轉(zhuǎn)移15例(占25.0%)，肝轉(zhuǎn)移9例(占15.0%)，骨轉(zhuǎn)移5例(占8.3%)，胸腔癌性積液5例(占8.3%)。復(fù)治者既往均曾接受過2個周期以上如下方案化療:其中用過 DDP+5-FU者25例(占78.1%)，用過替加氟+DDP者4例(占12.5%)，用過卡培他濱+奧沙利鉑者2例(占6.25%)，經(jīng)上述方案一線化療無效或緩解后再次進(jìn)展。血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常;距末次化療間隔4周以上。患者自愿入組，化療前簽署知情同意書。

1.2 治療方法

TP方案:DOC 75 mg·m－2，加入 0.9% 氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注 1 h，d1;DDP 30 mg·m－2，靜脈滴注，d1～8，21 d為1個周期。應(yīng)用DOC前嚴(yán)格按照使用要求，所有患者在使用DOC前12和6 h分別給予口服地塞米松8 mg，以后口服地塞米松8 mg，每日2次，連續(xù)2 d;給予DOC前30 min予西米替丁400 mg靜脈注射，以預(yù)防過敏反應(yīng)和體液潴留。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

客觀療效按照世界衛(wèi)生組織(WHO)實體腫瘤近期客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，有效率為CR+PR，化療2個周期后評價療效;不良反應(yīng)按照WHO《抗癌藥物急性及亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行觀察和判斷;疾病進(jìn)展時間(TTP)指患者從開始治療的第1 d至疾病進(jìn)展的時間;疾病控制率(CR+PR+SD)指病灶縮小或持續(xù)穩(wěn)定超過2個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，臨床資料采用秩和檢驗，療效評價采用χ2檢驗，TTP用方差檢驗，檢驗水準(zhǔn)為ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

60例患者均完成了2～6個周期的化療，平均3.03個周期，初治組用85個周期，復(fù)治組用97個周期，均可評價客觀療效。初治組28例中CR為1例，PR為13例，SD為5例，PD為9例，有效率為 50.0%(14/28)，疾病控制率為 67.9%(19/28);TTP為1.5～10.9個月，中位TTP為4.9個月。復(fù)治組32例中CR為1例，PR為7例，SD為12例，PD為12例，有效率為25.0%(8/32)，疾病控制率為62.5%(20/32);TTP為1～10.5個月，中位TTP為4.7個月。初治組與復(fù)治組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.045)，2組的中位TTP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.52)，見表1。

表1 2組患者近期療效情況［例(%)］Tab1 Short-term efficacy in two groups［cases(%)］

2.2 不良反應(yīng)

主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及脫發(fā)。白細(xì)胞計數(shù)下降的發(fā)生率Ⅰ～Ⅱ度為68.7%(125/182)，Ⅲ～Ⅳ度為29.1%(53/182)，經(jīng)使用造血細(xì)胞刺激因子后均能恢復(fù)正常;消化道反應(yīng)因常規(guī)預(yù)防性使用5-羥色胺3受體阻斷劑止吐，大部分為Ⅰ～Ⅱ度，發(fā)生率為76.4%(139/182)，不影響化療繼續(xù)進(jìn)行;脫發(fā)發(fā)生率為69.2%(126/182)，大多為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度以上占4.9%(9/182);其他發(fā)生率低的不良反應(yīng)如口腔炎、液體潴留、肝腎功能異常和關(guān)節(jié)酸痛等均較輕，為Ⅰ～Ⅱ度，患者大多可以耐受;無化療相關(guān)性死亡，見表2。

3 討論

晚期食管癌的姑息治療中，化療具有重要地位，已逐步成為食管癌綜合治療的重要部分。目前FDA已批準(zhǔn)DOC用于卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌及轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療，近年來國外學(xué)者將其用于上消化道腫瘤患者的治療，取得了較好的療效［2］。

表2 60例患者化療182個療程的不良反應(yīng)情況Tab2 Chemotherapy-induced toxicity in a total 182 courses of treatment of 60 patients

DOC屬于細(xì)胞周期特異性藥，作用于M期，能促進(jìn)微管異常聚合并保持其穩(wěn)定，從而抑制細(xì)胞有絲分裂時紡錘體形成以及微管的其他功能，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，具有較高的抗腫瘤活性?；A(chǔ)研究還提示，該藥具有抗腫瘤血管形成和誘導(dǎo)凋亡作用［3］。Albertsson等［4］單用DOC治療52例晚期復(fù)發(fā)食管癌患者，38例可評估，CR為2例(占5%)，PR為10例(占26%)，SD為9例(占24%)，不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞計數(shù)減少。韓國一個多中心Ⅱ期臨床試驗［5］，應(yīng)用DOC聯(lián)合DDP治療晚期食管癌患者，34例可評估，CR為3例(占7.7%)，PR為10例(占 25.6%)，SD為 11例(占 28.2%)，有效率為33.3%，中位TTP為5.0個月，不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞計數(shù)減少。Shim等［6］報道，DOC聯(lián)合 DDP治療用過 DDP+5-Fu的難治性食管癌患者，20例可評價患者中，PR為4例(占20%)，RR為60%，TTP為3.9個月，主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性。本組采用DOC聯(lián)合DDP治療初治晚期食管癌患者，近期有效率為50.0%(14/28)，疾病控制率為67.9%(19/28)，中位TTP為4.9個月，本組患者的有效率比文獻(xiàn)報道高，是否與患者的區(qū)域不同、基因表型不同所致，有待進(jìn)一步研究;疾病控制率及中位TTP與文獻(xiàn)報道相近［4，5］。復(fù)治晚期食管癌患者近期有效率為25.0%(8/32)，疾病控制率為62.5%(20/32)，中位TTP為 4.7個月，與文獻(xiàn)報道相近［7］。初治者與復(fù)治者的有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.045);中位TTP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.52)。提示一線用TP方案可提高患者的療效，但一線與二線用的中位TTP是一樣的。不良反應(yīng)中骨髓抑制較明顯，Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞計數(shù)減少占29.1%(53/182)，但經(jīng)使用造血細(xì)胞刺激因子后均能恢復(fù)正常;胃腸道反應(yīng)也較明顯，Ⅰ～Ⅱ度的惡心、嘔吐反應(yīng)占9.3%(17/182)，經(jīng)對癥處理后不影響治療的完成，與文獻(xiàn)報道相似［8］。

綜上所述，DOC聯(lián)合DDP治療初治與復(fù)治晚期食管癌均有一定療效，一線用該方案可提高患者的療效，但一線與二線的中位TTP是一樣的。不良反應(yīng)均可耐受，有一定臨床獲益率，值得進(jìn)一步臨床應(yīng)用和觀察。

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［8］孫 燕，石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］.第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:814-815.