大劑量復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察

于振剛，王炳轍(濰坊市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東濰坊 261041)

肺癌是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年增高的趨勢。很多患者診斷出非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)時(shí)，多屬晚期而失去手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)?，F(xiàn)對(duì)2010年1月—2011年8月在我科收治的90例晚期NSCLC患者采用大劑量復(fù)方苦參注射液聯(lián)合吉西他濱+卡鉑(GC)方案對(duì)穩(wěn)定瘤體、緩解疼痛、減輕不良反應(yīng)、改善Karnofsky評(píng)分方面進(jìn)行觀察、比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇呼吸科2010年1月—2011年8月確診的晚期NSCLC患者共90例，所有患者均為初診，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查正常，Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期超過2個(gè)月，有可測量的病灶，可以評(píng)價(jià)近期療效，經(jīng)倫理委員會(huì)同意，患者或家屬簽署知情同意書。以隨機(jī)抽樣法分為治療組(復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GC方案化療)和對(duì)照組(單純GC方案化療)，其中治療組50例，男性30例，女性20例，年齡40～78歲，中位年齡56歲;鱗癌30例，非鱗癌20例，Ⅲ期32例，Ⅳ期18例。對(duì)照組40例，男性25例，女性15例，年齡43～76歲，中位年齡58歲;鱗癌28例，非鱗癌12例;Ⅲ期25例，Ⅳ期15例。所有患者神智清楚，治療合作，能夠準(zhǔn)確描述疼痛癥狀。治療組50例患者中，輕度疼痛20例，中度疼痛18例，重度疼痛12例;對(duì)照組40例患者中，輕度疼痛16例，中度疼痛13例，重度疼痛11例。

1.2 治療方法

2組均采用GC方案化療，具體用量及用法為:吉西他濱1 000 mg·m－2，靜脈注射，d1～8;卡鉑 300 mg·m－2，d1。以上為第1周期用藥，第2周期后進(jìn)行療效評(píng)定。治療組在化療同時(shí)應(yīng)用復(fù)方苦參注射液(山西振東制藥有限公司生產(chǎn))20 mL靜脈滴注，每日1次，連用14 d，休息14 d后復(fù)查血常規(guī)、肝功能(ALT及AST、膽紅素、白蛋白)、腎功能(肌酐、尿素氮、尿酸)正常，進(jìn)行第2個(gè)療程治療，2個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)定。

1.3 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià):每化療2個(gè)周期后復(fù)查增強(qiáng)CT檢查，測量原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶大小。采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)［1］判定:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，并觀察2組中位無疾病進(jìn)展時(shí)間(progressionfree survival，PFS)。

1.3.2 疼痛程度:按照WHO數(shù)字疼痛分級(jí)法(NRS)［2］評(píng)估疼痛程度:1～3分為輕度疼痛，4～7分為中度疼痛，8～10分為重度疼痛。疼痛緩解療效評(píng)價(jià):完全緩解(CR)為治療后完全無痛;部分緩解(PR)為疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活;輕度緩解(MR)為疼痛較給藥前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾;無效(NR)為與治療前比較無減輕。CR+PR+MR為有效病例。

1.3.3 不良反應(yīng):按照WHO《抗癌藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》中的0～Ⅳ度評(píng)定毒性［3］。

1.3.4 生存質(zhì)量:以Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)，凡治療后Karnofsky評(píng)分提高10分以上者為有效，下降10分或以上者為無效(惡化)，介于兩者之間者為穩(wěn)定［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

治療組完全緩解9例，部分緩解22例，穩(wěn)定13例，進(jìn)展6例;對(duì)照組完全緩解4例，部分緩解10例，穩(wěn)定16例，進(jìn)展10例。2組療效比較，χ2=6.48，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組優(yōu)于對(duì)照組;2組PFS比較，t=3.73，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組優(yōu)于對(duì)照組，見表1。

表1 2 組臨床療效比較［例(%)，］Tab1 Comparison of clinical efficacy between two groups［cases(%)，］

表1 2 組臨床療效比較［例(%)，］Tab1 Comparison of clinical efficacy between two groups［cases(%)，］

2.2 疼痛緩解程度

治療組疼痛完全緩解12例，部分緩解25例，輕度緩解12例，無效1例。對(duì)照組疼痛完全緩解4例，部分緩解9例，輕度緩解17例，無效10例。2組疼痛緩解有效率比較，χ2=8.92，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組;2組每日疼痛頻率、持續(xù)時(shí)間及應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥次數(shù)比較，治療組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2、3。

表2 2組疼痛緩解有效率比較［例(%)］Tab2 Comparison of effective rate in pain relief between two groups［cases(%)］

表3 2組疼痛評(píng)分及疼痛緩解具體情況()Tab3 Comparison of pain scores and pain relief between two groups()

表3 2組疼痛評(píng)分及疼痛緩解具體情況()Tab3 Comparison of pain scores and pain relief between two groups()

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度的消化道反應(yīng)和骨髓抑制，2組均以白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)下降為主，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.75，P ＜0.05;χ2=11.48，P ＜0.01);血紅蛋白有所下降，但2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.72，P＞0.05);消化道反應(yīng)以惡心、嘔吐、腹瀉、便秘為主，治療組較對(duì)照組發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.72，P＜0.05;χ2=10.3，P＜0.01);肝、腎損害方面，治療組較對(duì)照組發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.69，P ＜0.05)，見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較(例)Tab4 Comparison of adverse reactions between two groups(cases)

2.4 生活質(zhì)量改善

生活質(zhì)量改善方面，治療組有效27例，穩(wěn)定19例，無效4例;對(duì)照組有效 13例，穩(wěn)定 17例，無效10例。治療組Karnofsky評(píng)分升高例數(shù)較對(duì)照組明顯增多，有效率分別為54%和32.5%(χ2=4.16，P＜0.05)，有效 +穩(wěn)定率分別為 92%和75%(χ2=4.89，P ＜0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表5 2組Karnofsky評(píng)分變化比較(例)Tab5 Comparison of Karnofsky score changes between two groups(cases)

3 討論

全身化療是肺癌晚期主要治療手段之一，但化療藥的諸多不良反應(yīng)影響治療效果。本研究中，吉西他濱是一種胞嘧啶核苷衍生物，屬周期特異性抗腫瘤藥，主要作用于G1/S期，具有自我增效作用，作為第3代化療藥，對(duì)NSCLC的單藥有效率高達(dá)20% ～24%，本實(shí)驗(yàn)聯(lián)合卡鉑有效率可達(dá)28%，但同時(shí)可加重骨髓抑制，限制了其的使用劑量，同時(shí)也限制了患者的化療獲益［5］。如何減少化療不良反應(yīng)、提高療效、改善生活質(zhì)量、延長生存期，是臨床上經(jīng)常遇見的問題。

復(fù)方苦參注射液是以苦參和白土苓為原料提煉而成。苦參清熱燥濕解毒，白土苓解毒祛濕，二者合用可以解毒利濕、健脾扶正，其抗腫瘤作用機(jī)制有:(1)接殺傷腫瘤細(xì)胞;(2)直接作用于靶細(xì)胞的DNA而發(fā)揮抗腫瘤作用;(3)通過影響細(xì)胞周期而發(fā)揮抗腫瘤作用;(4)可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡［6］。有研究表明，復(fù)方苦參注射液在術(shù)后治療及聯(lián)合化療、放療治療腫瘤方面均具有抑制腫瘤、緩解癌痛、降低放化療毒性、改善生活質(zhì)量的功效，是一種高效的純中藥抗腫瘤制劑［7］。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參可通過下調(diào)抑凋亡基因Bcl-2、上調(diào)促凋亡基因Bax的表達(dá)，誘導(dǎo)A549和SMMC-7721細(xì)胞的凋亡，并可減少腫瘤細(xì)胞VEGF-A的分泌，抑制其遷徙及生長能力［8］;有臨床試驗(yàn)顯示，以苦參堿為主要組方的抗腫瘤抗生素A(ACAPHA)可明顯降低食管癌者的腫瘤增生，亦可不同程度地減少化學(xué)誘導(dǎo)肺腫瘤多樣性及瘤負(fù)荷［9］。我們觀察大劑量復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GC方案治療晚期NSCLC取得了較好的臨床療效，有效率達(dá)62%，與對(duì)照組比較療效顯著。

WHO推薦的《癌癥三階梯止痛治療原則》，由于其長期使用的不良反應(yīng)大、依賴性強(qiáng)，使得療效受到限制。對(duì)苦參堿鎮(zhèn)痛作用構(gòu)效關(guān)系的研究提示，苦參堿l位的氨基基團(tuán)是其具有鎮(zhèn)痛作用的關(guān)鍵，可以通過投射到脊髓的下行抑制性強(qiáng)啡肽能神經(jīng)元激動(dòng)脊髓上的Κ受體，從而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用，另外可能與影響Ca2+內(nèi)流和減少NO生成，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［10］。通過熱板法、酸刺激扭體法實(shí)驗(yàn)［10，11］，結(jié)果表明復(fù)方苦參注射液可作用于中樞起明顯的鎮(zhèn)痛作用，強(qiáng)度與鹽酸哌替啶(杜冷丁)相似;電刺激法實(shí)驗(yàn)表明，復(fù)方苦參可使小鼠的疼痛閾值顯著提高。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大劑量復(fù)方苦參注射液在緩解癌性疼痛方面效果顯著，可明顯降低癌性疼痛頻率，縮短癌性疼痛持續(xù)時(shí)間，并可減少鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用;可減輕化療的不良反應(yīng)，明顯提高患者的Karnofsky評(píng)分，不僅適用于輕、中度癌性疼痛［12］，亦可作為重度癌性疼痛患者的輔助用藥，尤其適用于晚期或終末期癌性疼痛患者，本文與有些研究［13，14］結(jié)果類似。

復(fù)方苦參注射液說明書中的參考劑量為12 mL·d－1，200 mL為1個(gè)療程。有研究提示，增大劑量能顯著提高其抑制腫瘤和緩解疼痛的功效，然而劑量超過30 mL·d－1時(shí)，會(huì)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不良反應(yīng)［15］。本研究結(jié)果表明，復(fù)方苦參注射液按照20 mL·d－1的劑量給藥，不僅有良好的治療效果，且不良反應(yīng)少見，與諸多學(xué)者的研究結(jié)果類似［12，13］。但亦有學(xué)者應(yīng)用復(fù)方苦參注射液60 mL加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，每日1次，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，分析其原因可能與患者應(yīng)用復(fù)方苦參注射液的總療程時(shí)間短有關(guān)［16］。本研究基于晚期NSCLC患者的姑息治療，以安全為首要考慮因素，采用20 mL·d－1的大劑量給藥，可輔助提高晚期NSCLC的化療療效，明顯緩解疼痛，減輕化療不良反應(yīng)，改善患者的一般狀況，提高生活質(zhì)量，且無明顯不良反應(yīng)，提高患者的臨床獲益。但因本研究所選病例數(shù)相對(duì)少，臨床觀察時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效尚不明確，有關(guān)復(fù)方苦參注射液在臨床上能否應(yīng)用更大的劑量與療程，尚需進(jìn)一步的臨床觀察。

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