克羅恩病預(yù)后不良預(yù)測因素的研究

楊榮萍 高 翔 何 瑤 陳白莉 肖英蓮 陳旻湖 胡品津*

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科1（510080） 廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山醫(yī)院消化內(nèi)科2

克羅恩?。–D）患者的臨床過程差異較大，通常表現(xiàn)為緩解與復(fù)發(fā)交替，部分患者臨床過程緩和，甚至終生無活動(dòng)，而部分患者復(fù)發(fā)頻繁，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，甚至最終因并發(fā)癥而需接受手術(shù)治療[1]。隨著內(nèi)科治療的研究進(jìn)展，目前藥物治療，如抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）單抗[2]或早期應(yīng)用免疫抑制劑[3]能誘導(dǎo)黏膜愈合，進(jìn)而可能改變CD的自然病程，但生物制劑長期應(yīng)用的安全性仍存在諸多爭議，免疫抑制劑需權(quán)衡效益-風(fēng)險(xiǎn)比。因此，探討預(yù)測CD自然病程或預(yù)后不良的因素，及早甄別高?；颊卟⑿懈e極的治療，似乎是更為合理的治療選擇。有研究發(fā)現(xiàn)CD確診時(shí)臨床特征對(duì)其自然病程有預(yù)測價(jià)值，歐洲共識(shí)意見亦推薦在制定初治方案時(shí)應(yīng)將患者確診時(shí)的臨床特征考慮在內(nèi)[4]。我國CD的臨床特征和自然病程與西方有一定差異[5]，國外的研究結(jié)果是否適用于國人尚不可知。本研究通過對(duì)首次確診CD的病例行回顧性分析，旨在分析我國CD患者確診時(shí)的臨床特征并研究其對(duì)CD預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2003年1月～2010年12月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診或住院首次確診為CD并有完整隨訪資料的連續(xù)病例為研究對(duì)象，CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)為確診時(shí)以及隨訪過程中資料不完整或失訪者，其中包括未完善小腸相關(guān)檢查（小腸CT成像、小腸鋇劑造影、小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡）者。

二、研究方法

1.隨訪和數(shù)據(jù)提?。和ㄟ^翻閱存檔資料，收集患者的人口學(xué)資料、確診時(shí)臨床特征資料以及隨訪期間病情變化、處理、轉(zhuǎn)歸等。臨床分型參照蒙特利爾分型標(biāo)準(zhǔn)[7]。 確診年齡：A1型，<17歲；A2型，17～40歲；A3型，>40歲。病變部位的分型依據(jù)結(jié)腸鏡及其活檢和至少1項(xiàng)小腸檢查（小腸鋇劑造影、膠囊內(nèi)鏡、小腸鏡、小腸CT成像）結(jié)果等，分為回腸末端型（L1）、結(jié)腸型（L2）、回結(jié)腸型（L3）、上消化道型（L4）（不含 L1～L3），若同時(shí)累及上消化道和L1～L3，歸為L1～L3。腸切除患者的病變部位追溯至手術(shù)前依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)判定。疾病行為分為非狹窄非穿透型（B1型）、狹窄型（B2型）和穿透型（B3型），病程中任何時(shí)候出現(xiàn)腹腔內(nèi)瘺管、炎性包塊和（或）膿腫即為B3型，肛周病變（P）對(duì)疾病行為變量進(jìn)行補(bǔ)充。

2.相關(guān)定義：預(yù)后不良定義為隨訪3年內(nèi)至少出現(xiàn)下列一種情況：并發(fā)癥、腸切除手術(shù)或因CD死亡，并發(fā)癥主要包括腸梗阻、腹腔膿腫、腸瘺、腸穿孔、消化道大出血、復(fù)雜肛瘺等。非預(yù)后不良定義為隨訪滿3年完全未發(fā)生上述3種情況。在分析影響預(yù)后不良影響因素時(shí)，將確診后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)上述3項(xiàng)預(yù)后不良癥狀之任一項(xiàng)者予以剔除。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以中位數(shù)（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）表示，計(jì)量資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)（非正態(tài)分布）或t檢驗(yàn)（正態(tài)分布），計(jì)數(shù)資料的比較采用Fisher’s精確概率法或χ2檢驗(yàn)，雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)法（last observation being carried forward,LOCF）估算本組CD的預(yù)后不良率，即首先假設(shè)隨訪未滿3年尚未發(fā)生本研究定義的預(yù)后不良事件的患者在隨訪至3年時(shí)均發(fā)生預(yù)后不良事件，計(jì)算預(yù)后不良率及其95%CI，所得上限為本組預(yù)后不良率95%CI的上限；再假設(shè)隨訪未滿3年尚未發(fā)生預(yù)后不良事件的患者在隨訪至3年時(shí)均未發(fā)生預(yù)后不良事件，計(jì)算預(yù)后不良率及其95%CI，所得下限為本組預(yù)后不良率95%CI的下限。在分析預(yù)后不良預(yù)測因素時(shí)，通過單因素分析篩選出影響預(yù)后的因素，將P<0.1的變量進(jìn)一步引入backward stepwise多因素Logistic回歸模型進(jìn)行分析。

結(jié) 果

一、一般資料

納入符合標(biāo)準(zhǔn)的首次確診連續(xù)CD患者共275例，中位隨訪時(shí)間為2年（1，4），最長隨訪時(shí)間為8年；男 177 例，女 98 例，男女比為 1.8∶1；初發(fā)年齡為 26 歲（19，34），確診年齡為 28 歲（21，37），確診年齡呈單峰分布，高峰為18～35歲；確診時(shí)29例（10.5%）有吸煙史，均為男性患者；1例（0.4%）患者有IBD陽性家族史。

二、臨床表現(xiàn)

CD患者確診時(shí)的臨床癥狀為腹痛245例（89.1%）、體質(zhì)量下降 165例（60.0%）、腹瀉 155例（56.4%）、發(fā)熱 92例（33.5%）、貧血 70例（25.5%）。共81例（29.5%）患者伴隨腸外表現(xiàn)，其中59例（21.5%）口腔潰瘍，30 例（10.9%）關(guān)節(jié)疼痛，12 例（4.4%）皮膚病變，3例（1.1%）眼病，18例（6.5%）同時(shí)出現(xiàn)兩種以上腸外表現(xiàn)。62例（22.5%）患者在初診時(shí)或初診前有肛周病變史。初診時(shí)99例（36.0%）患者需應(yīng)用系統(tǒng)作用的糖皮質(zhì)激素，68例（24.7%）需應(yīng)用免疫抑制劑治療。

三、臨床分型

確診年齡：A1型 31例（11.3%），A2型 202例（73.5%），A3型 42例（15.3%）；病變部位：L1型 58例（21.1%）（17例伴隨上消化道病變），L2型33例（12.0%）（5例伴隨上消化道病變），L3型 162例（58.9%）（40例伴隨上消化道病變），L4型 22例（8.0%）；疾病行為：B1型 217例（78.9%），B2型 32例（11.6%），B3型 26例（9.5%），62例（22.5%）伴隨肛周病變，各疾病行為亞型中伴隨肛周病變的比例分別為21.2%、18.8%、38.5%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.123）。

四、預(yù)后不良率的估算

共97例CD患者完成3年隨訪，其中預(yù)后不良39例（40.2%）；隨訪未滿3年的178例患者中60例（33.7%）為預(yù)后不良。99例預(yù)后不良患者中，37例（37.4%）發(fā)生并發(fā)癥但未行腸切除術(shù)，其中腸瘺9例、復(fù)雜肛瘺9例、腹腔膿腫8例、腸梗阻7例、消化道大出血4例；60例（60.6%）行腸切除術(shù)；2例（2.0%）死亡。

預(yù)后不良率95%CI上限值的估算：假設(shè)178例隨訪未滿3年未發(fā)生預(yù)后不良事件的患者在隨訪至3年時(shí)均發(fā)生預(yù)后不良事件，本組預(yù)后不良率為 78.9%（217/275），95%CI：74.1%～83.7%。 預(yù)后不良率95%CI下限值的估算：假設(shè)178例隨訪未滿3年未發(fā)生預(yù)后不良事件的患者在隨訪至3年時(shí)均未發(fā)生預(yù)后不良事件，則本組預(yù)后不良率為36.0%（99/275），95%CI：30.3%～41.7%。 因此， 估算本組CD的預(yù)后不良率的95%CI為30.3%～83.7%。

五、預(yù)后不良的單因素和多因素分析

34例CD患者在確診3個(gè)月內(nèi)發(fā)生預(yù)后不良事件，予以剔除，共241例患者納入分析。

首先假設(shè)隨訪未滿3年尚未發(fā)生預(yù)后不良事件的患者在隨訪至3年時(shí)均發(fā)生預(yù)后不良事件，則預(yù)后不良患者為183例，非預(yù)后不良患者58例。單因素分析示預(yù)后不良患者中確診年齡A3型、復(fù)雜疾病行為（B2型或B3型）的比例明顯高于非預(yù)后不良患者（見表1），進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示確診年齡 A3 型（OR=6.743，95%CI：1.293～35.156，P=0.024）是CD預(yù)后不良的預(yù)測因素。

表1 CD患者預(yù)后不良預(yù)測因素的單因素分析n（%）

再假設(shè)隨訪未滿3年尚未發(fā)生預(yù)后不良事件的患者在隨訪至3年時(shí)均未發(fā)生預(yù)后不良事件，則預(yù)后不良患者為65例，非預(yù)后不良患者176例。單因素分析顯示預(yù)后不良患者中上消化道受累、復(fù)雜疾病行為（B2型或B3型）、伴隨肛周病變、腸外表現(xiàn)、初治時(shí)需應(yīng)用系統(tǒng)作用糖皮質(zhì)激素的比例均高于非預(yù)后不良患者，而病變部位L4的比例低于非預(yù)后不良患者（見表1），進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示確診時(shí)復(fù)雜疾病行為B2型（OR=9.761，95%CI：2.831～33.653，P<0.001）或 B3 型（OR=44.387，95%CI：8.266～238.343，P<0.001）、伴隨肛周病變（OR=3.645，95%CI：1.645～8.081，P=0.001）以及初治時(shí)需應(yīng)用系統(tǒng)作用糖皮質(zhì)激素（OR=5.775，95%CI：2.741～12.169，P<0.001）是CD預(yù)后不良的預(yù)測因素。

在隨訪時(shí)間超過3年的97例患者以及隨訪時(shí)間未滿3年的60例預(yù)后不良CD患者中，分別有38例、65例、44例、9例和1例患者同時(shí)存在上述4個(gè)預(yù)測因素（確診年齡A3型、疾病行為B2型或B3型、肛周病變、初治應(yīng)用激素）中的0個(gè)、1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)和4個(gè)，各組預(yù)后不良率分別為18.4%、67.7%、86.4%、100%和100%，同時(shí)存在1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)預(yù)測因素的CD患者的預(yù)后不良率明顯高于無預(yù)測因素的患者。

討 論

CD是一種原因未明的腸道非特異性炎癥性疾病，不同地區(qū)、不同人種的發(fā)病率和臨床特征均存在差異，提示其發(fā)病可能與遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)。CD的表型特征對(duì)自然病程有預(yù)測價(jià)值，因此了解本地區(qū)CD臨床特征與預(yù)后的關(guān)系可能對(duì)制定治療方案有一定的參考價(jià)值。

本研究共納入資料完整的275例CD連續(xù)病例，為目前國內(nèi)較大樣本的單中心研究。本研究結(jié)果再次證實(shí)東西方CD患者的臨床特征存在明顯差異，主要表現(xiàn)為：①性別比例不同：來自日本[8]、韓國[9]以及香港[5]的多項(xiàng)研究均證實(shí)，亞洲CD患者以男性多見，男女比為 2.2∶1～2.8∶1，本研究中亦以男性CD患者多見，男女比為1.8∶1，與西方研究[10]報(bào)道的女性CD略多不同；②病變部位的分布不同：西方CD患者以L2型為主要病變部位，且近年該比例呈明顯上升趨勢，達(dá)52%[11]，而本組CD以L3型為主，L2型僅占12.0%，與日本、韓國文獻(xiàn)[8,9]結(jié)果相似（分別為16.1%、12.3%）。本組單獨(dú)累及上消化道（L4型）的比例較高（8.0%），更有22.5%伴有上消化道病變，顯著高于西方研究[10]，與Leong等[5]報(bào)道的香港患者相似；③家族聚集性低：本研究中僅0.4%的患者有IBD 家族史。 日本[12]、韓國[13]、香港[5]、新加坡[14]研究亦顯示僅0～9.5%的CD患者有IBD陽性家族史，明顯低于Monsén等[15]在白種人中的研究結(jié)果（13.4%）。家族史分布差異可能與NOD2/CARD15基因在不同種族中的分布差異有關(guān)[16,17]；但有研究推測其可能與亞洲地區(qū)CD患病率低有關(guān)，隨著患病率的增加，家族聚集性亦可能隨之增加[9]。

目前尚未就“預(yù)后不良”或“致殘性（disabling）”CD的定義達(dá)成共識(shí)。一項(xiàng)對(duì)1188例CD的回顧性分析[18]將致殘性CD定義為確診5年內(nèi)需反復(fù)使用激素（2次以上）或激素依賴、需免疫抑制劑治療、住院治療、持續(xù)出現(xiàn)致殘性癥狀、出現(xiàn)并發(fā)癥、需手術(shù)治療等，與致殘性CD相關(guān)的確診時(shí)因素為首次發(fā)作需激素治療、年齡<40歲和伴隨肛周病變。Loly等[19]的研究對(duì)預(yù)后不良采用更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)即“嚴(yán)重疾病”（severe disease），定義為確診 5 年內(nèi)發(fā)生復(fù)雜性肛瘺、結(jié)腸切除、2段或以上小腸切除、造瘺術(shù)等。發(fā)現(xiàn)在確診時(shí)與“嚴(yán)重疾病”相關(guān)的因素為狹窄和體質(zhì)量下降（>5 kg）。目前國外研究比較接受的預(yù)后不良CD的預(yù)測因素為確診時(shí)年齡輕（<40歲）、首次發(fā)作需激素治療、伴隨肛周病變、狹窄型疾病行為，并建議對(duì)這部分患者在確診初期即宜采用更為積極的內(nèi)科治療[20]。本研究以并發(fā)癥、手術(shù)和死亡等客觀指標(biāo)作為定義預(yù)后不良的標(biāo)準(zhǔn)。鑒于本組患者平均隨訪時(shí)間約為3年，故以3年作為預(yù)后不良的觀察時(shí)限。本研究中30.3%～83.7%的CD患者預(yù)后不良，剔除確診3個(gè)月內(nèi)發(fā)生預(yù)后不良事件的患者后（鑒于這部分患者在確診初期即表現(xiàn)為進(jìn)展型，很可能是CD的亞型之一），Logistic回歸分析顯示，確診年齡A3型、疾病行為B2型或B3型、伴隨肛周病變以及初治時(shí)需應(yīng)用系統(tǒng)作用糖皮質(zhì)激素可能是預(yù)后不良的獨(dú)立高危因素，且存在的危險(xiǎn)因素越多，對(duì)預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值越高。與國外報(bào)道[18,19]相似，提示對(duì)國人CD預(yù)后不良的預(yù)測可參照目前國外的相關(guān)指標(biāo)。

此外，本研究存在的不足主要為：①回顧性研究；②樣本量仍偏小且隨訪期偏短；③研究對(duì)象僅為單個(gè)醫(yī)療中心而非社區(qū)人群。識(shí)別預(yù)測CD預(yù)后不良的高危因素仍是目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本長期隨訪研究有望提供更多、更可靠的資料。

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