拉克替醇治療便秘的多中心隨機(jī)單盲平行對(duì)照試驗(yàn)

徐中南* 戴 峻 施瑞華 孫士其 陳隆典 楊 力 陸倫根

江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司1（210046） 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科2南京市第一醫(yī)院消化科3 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化科4東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院消化科5 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科6

拉克替醇（lactitol）是由山梨醇和半乳糖構(gòu)成的雙糖衍生物，口服后極少被胃腸道吸收。其不被胃腸道內(nèi)的雙糖酶分解，以原形進(jìn)入結(jié)腸，在結(jié)腸內(nèi)被腸內(nèi)菌群降解為短鏈有機(jī)酸（主要為乙酸、丙酸、丁酸），從而酸化結(jié)腸內(nèi)容物，減少結(jié)腸對(duì)氨的吸收，由此發(fā)揮治療慢性肝性腦病的作用[1,2]。此外，拉克替醇分解產(chǎn)生的低分子量有機(jī)酸還可使結(jié)腸內(nèi)滲透壓升高，從而增加糞便的含水量和體積，產(chǎn)生輕瀉作用，因此亦可用于治療便秘[3～6]。拉克替醇在瑞士、德國等已作為治療肝性腦病和便秘的藥物上市，但在國內(nèi)尚未被推薦用于治療便秘。本研究以乳果糖為對(duì)照，評(píng)價(jià)拉克替醇治療便秘的療效和安全性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.病例數(shù)：從南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、南京市第一醫(yī)院、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院隨機(jī)納入便秘患者，目標(biāo)病例數(shù)為120例，考慮到剔除和脫落因素，擬納入144例，試驗(yàn)組和對(duì)照組各72例。入選時(shí)間為2004年4～8月。

2.入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)，即每周排便少于3次；②簽署知情同意書；③年齡18～70歲，性別不限；④無心、肺、腎、血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病和精神病以及其他可能影響試驗(yàn)藥物評(píng)價(jià)的疾病或因素。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①近30 d內(nèi)接受過外科手術(shù)引起并發(fā)癥；②嚴(yán)重器質(zhì)性疾病導(dǎo)致近期排便困難，如結(jié)直腸癌、嚴(yán)重腸道憩室、直腸炎、腸梗阻、炎癥性腸病等；③近2周內(nèi)使用過瀉藥；④對(duì)試驗(yàn)藥物過敏；⑤孕婦、哺乳期婦女，服藥依從性差；⑥近3個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物臨床研究。

4.剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)：①未按方案要求用藥，即未能按規(guī)定的劑量、次數(shù)、療程服藥，實(shí)際服藥量低于應(yīng)服藥量的80%或高于應(yīng)服藥量的120%；②合并使用其他瀉藥（如酚酞、硫酸鎂、番瀉葉等）以及促胃腸動(dòng)力藥等影響試驗(yàn)藥物評(píng)價(jià)的藥物；③因不良事件中斷治療（不納入療效分析，但納入安全性分析）；④患者決定終止用藥或醫(yī)師認(rèn)為不宜繼續(xù)用藥。

二、研究方案

1.研究藥物：①試驗(yàn)組：拉克替醇散，商品名：天晴康欣，規(guī)格：5 g/袋，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H20020596，批號(hào) 040303；②對(duì)照組：乳果糖口服溶液，商品名：杜密克，規(guī)格：15 mL/袋（1 mL 含 667 mg 乳果糖），Solvay Pharmaceuticals B.V.生產(chǎn)，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)H20030303，批號(hào)318674。

2.服藥方法和療程：①試驗(yàn)組：起始劑量（第1 d）為拉克替醇散 4 袋（20 g），維持劑量（第 2～7 d）為每天2袋（10 g），以100 ml溫開水沖服，早餐時(shí)一次服完，療程7 d。排便次數(shù)≥3次/d或糞便性狀呈Bristol 6、7型時(shí)，可減半用量。②對(duì)照組：起始劑量（第1 d）為乳果糖口服溶液2袋（20 g），維持劑量（第 2～7 d）為每天 1 袋（10 g），以 100 ml溫開水沖服，早餐時(shí)一次服完，療程7 d。排便次數(shù)≥3次/d或糞便性狀呈Bristol 6、7型時(shí)，可減半用量。

3.盲法設(shè)定：由于試驗(yàn)組與對(duì)照組藥品外觀不同，無法做到雙盲。為避免患者和研究者的主觀因素對(duì)試驗(yàn)過程和結(jié)果產(chǎn)生干擾和影響，本試驗(yàn)按盲法設(shè)計(jì)，將試驗(yàn)組和對(duì)照組藥品以統(tǒng)一外包裝盒包裝，貼上相同標(biāo)簽，包裝盒上標(biāo)注藥品編號(hào)。

4.藥品發(fā)放：按隨機(jī)數(shù)給藥品編號(hào)，符合研究要求的病例，于簽署知情同意書后，由與本次臨床試驗(yàn)無關(guān)的人員按就診順序依次發(fā)放。

5.飲食情況記錄：由醫(yī)師及時(shí)詢問患者飲食情況，并要求患者記錄在日記卡上。

三、療效觀察指標(biāo)

1.有效排便次數(shù)：與原有排便習(xí)慣比較，以每天1次或兩天1次為正常排便次數(shù)。

2.糞便性狀：采用Bristol糞便性狀分型[7]。1型：分離的堅(jiān)果樣硬塊（難以通過）；2型：香腸狀，表面不平；3型：香腸狀，表面有裂縫；4型：香腸狀或蛇狀，光滑柔軟；5型：柔軟的團(tuán)塊，邊緣清晰（易于通過）；6型：蓬松的碎塊，邊緣不齊，糊狀便；7型：水樣，無固體碎塊，完全是液體。1、2、3型為異常，4、5、6、7 型為正常（6、7 型需調(diào)整藥物劑量）。

3.便秘伴隨癥狀：①排便困難伴不適；②腹痛或肛門燒灼感。各伴隨癥狀根據(jù)嚴(yán)重程度評(píng)分。0分：無癥狀；1分：輕度，偶有癥狀；2分：中度，有自覺癥狀，但不影響生活和工作；3分：重度，癥狀明顯，影響生活和工作。總分為兩項(xiàng)伴隨癥狀評(píng)分之和。

四、安全性觀察指標(biāo)

1.生命體征：包括心率、呼吸、體溫、血壓。于入組時(shí)、用藥3 d后、治療結(jié)束后分別觀察、記錄一次。

2.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖。于入組時(shí)、治療結(jié)束后分別檢查、記錄一次。

3.不良事件：由醫(yī)師根據(jù)患者情況及時(shí)記錄。與藥物相關(guān)的不良事件歸為不良反應(yīng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SAS 6.12統(tǒng)計(jì)軟件，根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型，計(jì)量資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料的組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級(jí)資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

納入療效分析的病例數(shù)為129例，試驗(yàn)組63例，對(duì)照組66例，兩組均無剔除和脫落病例。試驗(yàn)組與對(duì)照組間性別構(gòu)成、年齡、病程、本次便秘時(shí)間、藥物過敏史、中西醫(yī)治療史、伴發(fā)疾病、合并用藥情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

二、治療前便秘病情

治療前，試驗(yàn)組與對(duì)照組間有效排便次數(shù)以及排便困難伴不適、腹痛或肛門燒灼感兩項(xiàng)便秘伴隨癥狀評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組糞便性狀以Bristol 1型居多，對(duì)照組以Bristol 2型居多，兩組間差異雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但1、2、3型均定義為異常，故無臨床意義（見表2）。

三、療效評(píng)價(jià)

1.有效排便次數(shù)：試驗(yàn)組與對(duì)照組用藥3 d、7 d后總有效排便次數(shù)無明顯差異（見表3），兩組間有效排便次數(shù)恢復(fù)正常者的比例（轉(zhuǎn)正常率）差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[用藥3 d后：77.8%（49/63）對(duì)77.3%（51/66），P=1.0000； 用藥 7 d 后：95.2%（60/63）對(duì) 95.5%（63/66），P=1.0000]，但兩組用藥 7 d 后轉(zhuǎn)正常率均較用藥3 d后明顯提高。

2.糞便性狀：試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥3 d后糞便性狀轉(zhuǎn)正常率分別為62.2%（23/37）和56.5%（26/46），用藥 7 d 后分別為 60.4%（29/48）和 60.8%（31/51），兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.2335和P=0.0883）。

3.便秘伴隨癥狀：在7 d療程中，試驗(yàn)組和對(duì)照組便秘伴隨癥狀總分均較治療前顯著降低，試驗(yàn)組各時(shí)點(diǎn)下降率均高于對(duì)照組，但僅用藥4 d后兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表4）。分別分析兩項(xiàng)便秘伴隨癥狀：試驗(yàn)組用藥3 d、4 d后排便困難伴不適評(píng)分下降大于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余5 d兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組用藥4 d、6 d、7 d后腹痛或肛門燒灼感評(píng)分下降大于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余4 d兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組一般情況比較

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前便秘病情比較（n）

表3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后總有效排便次數(shù)比較（n）

表4 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后便秘伴隨癥狀總分下降情況比較

四、安全性評(píng)價(jià)

1.生命體征：試驗(yàn)組用藥7 d后呼吸次數(shù)與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但無臨床意義（呼吸次數(shù)均在正常范圍內(nèi)），其他生命體征指標(biāo)測量值組內(nèi)治療前后比較和組間治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：試驗(yàn)組用藥7 d后血肌酐水平與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但無臨床意義（血肌酐水平均在正常范圍內(nèi)），其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測量值組內(nèi)治療前后比較和組間治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.不良反應(yīng)：試驗(yàn)組1例患者出現(xiàn)輕度惡心，但不影響繼續(xù)用藥，療程結(jié)束停藥后恢復(fù)正常；2例患者出現(xiàn)ALT輕度升高（1例由28.5 U/L升高至78 U/L，1例由27.0 U/L升高至76 U/L），療程結(jié)束后復(fù)查恢復(fù)正常。對(duì)照組2例患者出現(xiàn)輕度惡心，1例出現(xiàn)輕度腹脹，均不影響繼續(xù)用藥，療程結(jié)束停藥后恢復(fù)正常。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4.8%對(duì) 4.5%，P>0.05）。

討 論

慢性便秘是一類常見且可能嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量的疾病。我國北京地區(qū)18～70歲人群的慢性便秘患病率為6.07%；60歲以上人群慢性便秘患病率為7.3%～20.39%，患病率隨年齡增長明顯增加[8]。功能性疾病在慢性便秘的病因構(gòu)成中居重要地位（占半數(shù)以上）[9]，與慢性便秘有關(guān)的功能性胃腸病（FGIDs）包括功能性便秘、功能性排便障礙和便秘型腸易激綜合征。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示一般人群功能性便秘患病率（修訂羅馬Ⅱ問卷）為6%（女性8%，男性4%），最常見的癥狀為排便費(fèi)力和硬便，便秘癥狀嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[10]。慢性便秘的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，目前尚無確切有效的治療藥物和方案，治療目的主要為緩解癥狀，在一定程度上恢復(fù)正常腸動(dòng)力和排便生理功能。

乳果糖屬滲透性瀉劑，由于胃和小腸中缺少其分解酶，乳果糖幾乎不被小腸吸收，可完整地通過小腸到達(dá)結(jié)腸，被腸內(nèi)菌群分解成低分子量有機(jī)酸如乳酸、乙酸，從而自然地刺激腸蠕動(dòng)、加快糞便的移動(dòng)，同時(shí)使糞便中保留更多的水分，軟化糞便，使之易于排泄，產(chǎn)生輕瀉作用。我國慢性便秘診治指南推薦乳果糖可用于輕、中度便秘的治療[8]。本臨床研究采用多中心隨機(jī)單盲平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以乳果糖為對(duì)照，評(píng)價(jià)了與乳果糖同屬滲透性瀉劑、由山梨醇和半乳糖構(gòu)成的雙糖衍生物拉克替醇治療便秘的療效和安全性。試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前一般情況無明顯差異，便秘病情嚴(yán)重程度分布均衡，具有可比性。研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥3 d后有效排便次數(shù)轉(zhuǎn)正常率分別為77.8%和77.3%，用藥7 d后分別提高至95.2%和95.5%，兩組間用藥3 d、7 d后總有效排便次數(shù)和轉(zhuǎn)正常率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種藥物均可增加便秘患者的有效排便次數(shù)，作用隨用藥時(shí)間的延長而增加，兩種藥物作用相似。試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥3 d后糞便性狀轉(zhuǎn)正常率分別為62.2%和56.5%，用藥7 d后分別為60.4%和60.8%，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種藥物在改善糞便性狀方面均有較好療效且作用相似。在7 d療程中，試驗(yàn)組和對(duì)照組便秘伴隨癥狀總分均較治療前顯著降低，試驗(yàn)組各時(shí)點(diǎn)下降率均高于對(duì)照組，但僅用藥4 d后兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用藥3 d后兩組間差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但P值接近0.05，表明兩種藥物對(duì)便秘伴隨癥狀均有明顯改善作用，試驗(yàn)組起效較對(duì)照組更快。本研究發(fā)現(xiàn)與治療前相比，試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后生命體征以及血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖均未發(fā)生具有臨床意義的變化，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.8%和4.5%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種藥物安全性良好。然而本研究的療效和不良反應(yīng)觀察均為用藥后近期結(jié)果，拉克替醇治療便秘的長期療效和安全性有待積累更多臨床資料加以驗(yàn)證。國外一項(xiàng)開放的隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了肛門手術(shù)后早期使用拉克替醇治療便秘的療效和耐受性，結(jié)果顯示拉克替醇治療組術(shù)后首次排便時(shí)間為13 h后，顯著早于石蠟對(duì)照組，日均排便次數(shù)顯著多于石蠟對(duì)照組，效益/風(fēng)險(xiǎn)比高[6]。另一項(xiàng)開放的非對(duì)照研究中，114例成年非器質(zhì)性慢性便秘患者接受拉克替醇治療1個(gè)月或2個(gè)月，80%的患者臨床耐受性良好；每日晚間服用20 g拉克替醇，80%的患者臨床療效顯著[4]。

綜上所述，本臨床研究結(jié)果顯示拉克替醇能有效改善便秘患者的有效排便次數(shù)、糞便性狀和便秘伴隨癥狀，安全性良好，作用與乳果糖相似，可在臨床上推廣使用。

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