不同劑量氟伐他汀對(duì)冠心病患者瘦素、脂聯(lián)素的影響

吳艷民，劉玉潔，時(shí)曉遲，暢曉燕，趙江峰

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，天津300051）

冠心?。–HD）是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變最常見(jiàn)的類型，其實(shí)質(zhì)是慢性、彌漫性的血管炎癥反應(yīng)[1]。瘦素、脂聯(lián)素都是來(lái)源于脂肪細(xì)胞的細(xì)胞因子，瘦素水平的增高和脂聯(lián)素水平的降低都會(huì)直接或間接促進(jìn)冠心病的發(fā)生和發(fā)展[2]。本研究通過(guò)對(duì)160例冠心病患者服用氟伐他汀后血清瘦素、脂聯(lián)素水平的測(cè)定，分析它們?cè)诠谛牟“l(fā)病過(guò)程中的可能作用，并探討不同劑量氟伐他汀對(duì)冠心病患者瘦素、脂聯(lián)素的影響，以期指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 隨機(jī)選取2010年4月-2011年3月間我院收治的冠心病患者160例，另外隨機(jī)選取80例非冠心病患者作為健康對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：在我院行冠狀動(dòng)脈造影檢查明確為冠心病或非冠心病的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有明確感染灶的急慢性感染，嚴(yán)重心肝腎功能不全，肌炎，血液及免疫系統(tǒng)疾病。（2）入院前3個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)調(diào)脂藥物。

1.2 研究方法 將入選的160例冠心病患者隨機(jī)分成兩組，每組80例。其中第1組為常規(guī)劑量組，給予常規(guī)劑量氟伐他汀40mg/d口服；第2組為強(qiáng)化劑量組，給予氟伐他汀80mg/d口服，均于睡前服用。其他冠心病的常規(guī)治療如阿司匹林、美托洛爾等使用方法、劑量均相同。另外隨機(jī)再選取80例非冠心病患者為第3組，作為健康對(duì)照組，不做治療。收集患者的一般臨床資料，包括：年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和合并癥（高血壓、糖尿病）；分別于口服藥物前24 h和口服藥物2月后收集相關(guān)生化指標(biāo)，包括：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、瘦素和脂聯(lián)素。其中瘦素、脂聯(lián)素、CRP的檢測(cè)采用下面方法：空腹抽取肘靜脈血8mL，分離血清、血漿分裝后于-80℃的冰箱保存，為避免批間誤差和測(cè)量誤差，樣品皆在全部標(biāo)本采集完成后一次性成批檢測(cè)。原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2005年中國(guó)高血壓防治指南。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用WHO1999年標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。主要統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)符合近似正態(tài)分布；計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 3個(gè)觀察組一般臨床資料比較 接受治療前，3組間一般臨床資料比較均無(wú)顯著性差異（P>0.05）。

2.2 3組觀察對(duì)象接受治療前瘦素、脂聯(lián)素、CRP的比較 非冠心病組（第3組）血漿CRP和瘦素水平明顯低于冠心病組（第1、2組），而脂聯(lián)素水平明顯高于冠心病組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而1、2兩組在這三方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組觀察對(duì)象服藥前瘦素、脂聯(lián)素、CRP的比較Tab 1 Com parison of the leptin,adiponectin and CRPbefore treating

2.3 2組患者接受治療前后生化指標(biāo)比較 2組患者服用不同劑量氟伐他汀2個(gè)月后，TC、TG、LDL-c、CRP、瘦素水平均較未接受治療前明顯降低，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；HDL-c、血清脂聯(lián)素較服藥前均有明顯提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。強(qiáng)化劑量組2月后TC、LDL-c下降幅度和HDL-c升高幅度均高于常規(guī)劑量組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而 TG、CRP、瘦素下降幅度以及脂聯(lián)素升高幅度在兩組間沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)的比較Tab 2 Comparison of related indicatorsbetween two groups

2.4 他汀類藥物的不良反應(yīng) 經(jīng)治療后，2個(gè)服藥觀察組均未出現(xiàn)橫紋肌溶解及轉(zhuǎn)氨酶異常的患者。

3 討論

冠心病是冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)損傷因子的慢性炎癥反應(yīng)和增生過(guò)程，各種炎性細(xì)胞因子跟炎性介質(zhì)參與到了這一進(jìn)程中。其中CRP作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，增加心血管事件的危險(xiǎn)性[3]。本研究中，兩組冠心病患者接受治療前，血清CRP水平均明顯高于非冠心病組，其差異具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。作為心血管病的危險(xiǎn)標(biāo)志物，它可以預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度和發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性，對(duì)評(píng)估冠心病具有重要的臨床意義[4]。

瘦素是由脂肪細(xì)胞合成與分泌的多功能肽類激素，有研究表明它能夠從多個(gè)方面直接或間接地加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，如直接或間接地促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化，增強(qiáng)血小板聚集等[5-6]。本研究中，冠心病患者接受治療前，血清瘦素水平明顯高于非冠心病組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與以前大部分的研究結(jié)果一致[7]。血清瘦素與胰島素抵抗[8]、炎性因子有著密切的關(guān)系，其合成釋放受胰島素、血糖以及TNF-α等調(diào)控。胰島素抵抗使高血壓、糖尿病的發(fā)病率升高，并通過(guò)增加血脂異常等危險(xiǎn)因素來(lái)增加冠心病的發(fā)病率[9]。這些可能是冠心病患者血清瘦素水平較高的原因。

脂聯(lián)素同樣由脂肪組織合成分泌，它能夠改善胰島素抵抗和血脂異常，抑制冠心病發(fā)展過(guò)程中的內(nèi)皮炎癥反應(yīng)和粘附因子的產(chǎn)生[10-11]，進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生、發(fā)展。曾有研究表明[12]，血清脂聯(lián)素每升高1μg/mL，冠心病的發(fā)病率降低約3%。并且先前的一些研究還表明脂聯(lián)素可以作為心血管事件的預(yù)測(cè)因子[13]。本研究中，冠心病患者治療前血清脂聯(lián)素水平低于非冠心病患者（P<0.05），這與 Rothenbacher等[14]的病例對(duì)照研究所得結(jié)果一致。冠心病患者擁有較低的血清脂聯(lián)素水平，其原因可能與以下兩方面有關(guān)：第一，冠心病患者炎癥因子的升高（如IL-6）以及胰島素抵抗的存在，抑制了脂聯(lián)素的基因表達(dá)和分泌。有研究曾指出，隨著胰島素抵抗的增加，血清脂聯(lián)素呈現(xiàn)遞減的趨勢(shì)[15]。第二，作為心血管的保護(hù)性因子，脂聯(lián)素在慢性炎癥反應(yīng)中可能被大量消耗。

他汀類藥物的心血管保護(hù)作用不僅得益于其血脂調(diào)控作用，還涉及其抗炎、穩(wěn)定斑塊、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生[16]，改善胰島素抵抗等作用[17]。在本研究中，冠心病患者經(jīng)治療后，TC、TG、LDL-c、血清CRP、瘦素水平均較治療前降低（P<0.05），HDL-c、脂聯(lián)素水平較治療前均有明顯提高（P<0.05）。其原因可能為：他汀類藥物在強(qiáng)效降脂的同時(shí)，能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，降低血清CRP水平，阻止血管炎癥的發(fā)生與發(fā)展。抗炎作用有效降低血清炎癥細(xì)胞因子跟炎性介質(zhì)濃度，解除他們對(duì)脂聯(lián)素分泌的抑制，同時(shí)使脂聯(lián)素的消耗減少，導(dǎo)致血清脂聯(lián)素水平的升高。另外，他汀類藥物可以通過(guò)提高胰島素受體對(duì)胰島素的敏感性，改善周?chē)M織對(duì)葡萄糖的利用[18]，進(jìn)而改善胰島素抵抗，使血清中胰島素濃度下降，間接抑制了瘦素的分泌，降低血清瘦素水平。本研究中，強(qiáng)化劑量組TC、LDL-c水平降低更為明顯，但是兩組在TG、瘦素、CRP降低，脂聯(lián)素升高方面無(wú)顯著差異（P>0.05）。其原因可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)，仍需進(jìn)一步明確。

他汀類藥物最主要的副作用是肝毒性與橫紋肌溶解。氟伐他汀經(jīng)過(guò)CYP2C9代謝，與其他藥物合用時(shí)較少發(fā)生相互作用，引起橫紋肌溶解和轉(zhuǎn)氨酶異常的危險(xiǎn)較少，且這些不良反應(yīng)呈劑量依賴性。本研究中，接受治療后，兩組均無(wú)橫紋肌溶解及轉(zhuǎn)氨酶異常的患者出現(xiàn)，提示在一定的劑量范圍內(nèi)，高劑量的氟伐他汀的安全性并無(wú)降低。

綜上所述，瘦素、脂聯(lián)素與冠心病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。氟伐他汀能夠在顯著降低血脂的同時(shí)，通過(guò)降低患者血清瘦素水平，升高血清脂聯(lián)素水平，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與進(jìn)展。高劑量的氟伐他汀具有更有效的調(diào)脂功效并且在此范圍內(nèi)其安全性并未下降。本研究的不足之處在于隨訪時(shí)間比較短和樣本數(shù)量相對(duì)較小，其遠(yuǎn)期療效及對(duì)其他指標(biāo)的影響還有待于進(jìn)一步觀察。

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