胸腔灌注化療聯(lián)合深部熱療治療惡性胸腔積液

王戰(zhàn)營(yíng)，劉小淵，張 蒔，郭宏崗

惡性胸腔積液是晚期癌癥的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，46%~64%的胸腔積液患者為惡性腫瘤所致[1]；惡性胸腔積液預(yù)后差，據(jù)統(tǒng)計(jì)其病死率3個(gè)月內(nèi)占65%，6個(gè)月內(nèi)82%~84%，平均生存期（3.1±0.5）個(gè)月[2]。大量胸腔積液可以引起呼吸循環(huán)功能障礙，嚴(yán)重?fù)p害患者的生活和生存質(zhì)量，積極處理惡性胸腔積液就成為改善晚期惡性腫瘤患者的生存期，提高其生活質(zhì)量的重要手段。目前臨床上治療惡性胸腔積液的方法主要有：利尿劑、胸腔穿刺排液、胸腔內(nèi)化療藥物灌注及免疫治療等，但療效均不盡人意。此外熱療已成為腫瘤手術(shù)、放射治療、化療、免疫治療后的一種新的方法[3，4]。2009-05~2011-12筆者所在科收治惡性胸腔積液患者60例，將其分為治療組和對(duì)照組，治療組采取胸腔灌注化療聯(lián)合深部熱療的方法進(jìn)行治療；對(duì)照組行單純胸腔灌注化療。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本組60例。治療組30例，男18例，女12例；年齡 31~71歲，平均48歲；其中肺癌 19例，乳腺癌 6例，食管癌 3例，結(jié)腸癌2例。對(duì)照組30例，男21例，女9例；年齡27~74歲，平均49歲；其中肺癌18例，乳腺癌6例，食管癌5例，卵巢癌1例。60例患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診，B超或CT明確胸腔積液，胸水細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，曾接受過(guò)放化療；治療前查血常規(guī)、肝腎功能及ECG正常；Kamofsky評(píng)分≥60分預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；近1~2個(gè)月內(nèi)未行靜脈化療或放射治療，治療前均經(jīng)B超或CT彩超證實(shí)有中到大量胸腔積液；所有患者治療前均有不同程度的咳嗽、胸悶、氣短、胸痛等癥狀。

1.2 治療方法 所有患者均在B超定位下行胸腔內(nèi)置入中心靜脈導(dǎo)管約8~12 cm，透明敷貼固定，接負(fù)壓引流袋，引流量不超過(guò)1000ml/d，不引流時(shí)加閉導(dǎo)管，待胸腔積液基本引流完畢后（B超或胸部X線正位片證實(shí)）予以生理鹽水100ml+順鉑80mg胸腔內(nèi)灌注，灌注結(jié)束后囑咐患者左右、上下翻身，使藥液充分與胸膜接觸1次/周，2次為1療程。治療組在灌注化療后0.5~1.0 h采用W2102型高頻治療機(jī)（大連奧瑞科技有限公司生產(chǎn)）行胸腔熱療（42.0~44.0℃）60min，隔2日1次，2次/周，陽(yáng)極電壓 2300 V，簾柵極電壓300~400 V，10次為1療程。所有患者胸腔灌注前30min予以鹽酸托烷司瓊注射液5mg靜脈注射，預(yù)防惡心、嘔吐，同時(shí)給予補(bǔ)液、水化利尿。治療期間每周用B超探查胸水，抽血查血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能，4周后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療后4周對(duì)兩組胸水量、Kamofsky評(píng)分及治療不良反應(yīng)進(jìn)行觀察。胸水療效參照Ostrwski MJ指定的惡性胸腔積液的療效判定[5]。完全緩解（CR）：胸水消失至少維持4周以上；部分緩解（PR）：胸水消失4周或出現(xiàn)，但較治療前減少50%以上；進(jìn)展（NC+PD）：4周后胸水較治療前無(wú)變化或增加?？傆行镃R+PR。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 按Kamofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在治療前后4周評(píng)定。好轉(zhuǎn)：Kamofsky評(píng)分無(wú)明顯變化；惡化：Kamofsky評(píng)分減少≥10分。

1.5 不良反應(yīng) 觀察有無(wú)心悸、胸痛、消化道反應(yīng)、血常規(guī)、肝腎功能等，治療組還包括局部有無(wú)燙傷、脂肪硬結(jié)等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0軟件統(tǒng)計(jì)，有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率的比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 近期有效率 治療組 CR 10例 （33.3%），PR 15例（50.0%），NC 5 例（16.7%）；總有效率（CR+PR）83.3%。 對(duì)照組 CR 4 例（13.3%），PR 11 例（36.7%），NC 15 例（50.0%）；總有效率（CR+PR）50.5%。治療組的有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 治療后Kamofsky評(píng)分 治療組Kamofsky提高30分4例（13.3%），20分 5例（16.7%）,10分 9例（30.0%）；總提高率60.0%。對(duì)照組提高 30分 1例（3.3%），20分 3例（10.0%），10分5例（16.7%）；總提高率30.0%。治療組Kamofsky評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng) 兩組白細(xì)胞、肝腎功能損害及惡心、嘔吐、胸痛等不良反應(yīng)無(wú)顯著差異，治療組出現(xiàn)了2例皮下硬結(jié)，經(jīng)對(duì)癥治療后消失，無(wú)不能耐受現(xiàn)象。見(jiàn)表1。

3 討 論

射頻是電磁波中的一個(gè)波段的頻率，高頻、超高頻、特高頻電磁波，都屬于射頻的范疇。W2102型高頻治療機(jī)是射頻的一種。應(yīng)用射頻電磁波治療某些疾病的方法，稱(chēng)為射頻療法。20世紀(jì)80年代以來(lái)，射頻療法受到各國(guó)腫瘤學(xué)家的廣泛關(guān)注，大量實(shí)驗(yàn)研究證明，高溫可以殺傷惡性腫瘤細(xì)胞，射頻治療腫瘤的主要機(jī)理是：①腫瘤細(xì)胞對(duì)高熱的敏感性高于正常組織，因此可以利用適當(dāng)?shù)母邷貧[瘤細(xì)胞，而不損傷臨近正常細(xì)胞；②腫瘤組織血液循環(huán)差，血流阻力大，速度慢，有效血液循環(huán)遠(yuǎn)低于正常組織，使熱量易于在腫瘤中蓄積；③高溫抑制癌細(xì)胞RNA、DNA的合成，使細(xì)胞增殖時(shí)所必須的蛋白質(zhì)變性，從而阻止癌細(xì)胞的分裂周期進(jìn)行；④高溫可以使癌細(xì)胞呼吸障礙，耗氧降低，使細(xì)胞外pH值降低，癌細(xì)胞增殖受抑制；⑤增強(qiáng)細(xì)胞溶酶體的活性，促進(jìn)溶酶體消化，線粒體、高爾基復(fù)合體等細(xì)胞器受損，導(dǎo)致癌細(xì)胞破壞；⑥改變機(jī)體的免疫功能：癌細(xì)胞破壞后壞死物質(zhì)被吸收后可起到抗原作用，增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視系統(tǒng)的作用，提高對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力。

人體正常細(xì)胞可以耐受47.0℃持續(xù)的高溫，癌細(xì)胞在43.0℃持續(xù)1 h即可出現(xiàn)不可逆損害，加熱后腫瘤組織pH值下降，核酸形成障礙，加速腫瘤細(xì)胞凋亡[6，7]。熱動(dòng)力效應(yīng)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的反應(yīng)率，改變癌細(xì)胞膜通透性，增強(qiáng)化療藥物與腫瘤細(xì)胞DNA交聯(lián)[8，9]；同時(shí)可抑制腫瘤細(xì)胞的修復(fù)，促進(jìn)抗腫瘤藥物的吸收，且能明顯抑制腫瘤細(xì)胞多藥耐藥基因的表達(dá)[10]。體外深部熱療利用了高頻電磁波的內(nèi)生熱作用，減弱癌細(xì)胞的氧化代謝，提高細(xì)胞需氧量，增增加無(wú)氧酵解，使乳酸產(chǎn)物聚集，pH值下降，促使溶酶體以細(xì)胞質(zhì)為目標(biāo)來(lái)破壞癌細(xì)胞，加熱能引起染色體畸變，DNA聚合酶和DNA修復(fù)酶變性失活，從而影響腫瘤細(xì)胞的代謝增值和DNA修復(fù)能力，射頻熱療與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同和相加作用[11]。

表1 治療組與對(duì)照組治療后不良反應(yīng)

順鉑是一種廣譜、周期非特異性抗腫瘤藥物，是最早發(fā)現(xiàn)與熱療有協(xié)同作用的化療藥物之一，常用于腔內(nèi)治療，該藥通過(guò)與DNA結(jié)合引起DNA內(nèi)部或DNA之間交連和DNA蛋白質(zhì)間交連發(fā)揮細(xì)胞毒作用[12]。鉑類(lèi)藥物是臨床熱化療最常用的藥物，在溫度升高時(shí)作用最強(qiáng)，屬于無(wú)閾效應(yīng)的藥物灌注后加熱有增效作用。黃靜等[13]腔內(nèi)化療聯(lián)合全身熱療治療胸腹水28例總有效率78.6%。曹丹等[14]報(bào)道熱療聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注化療治療癌性胸水，有效率為86.7%。孫秀梅等[15]報(bào)道化療聯(lián)合深部熱療治療惡性胸腔積液，總有效率為90.0%。王冬等[16]報(bào)道高頻熱療配合腔內(nèi)化療治療惡性胸腔積液，有效率為88.2%。本組采用深部熱療配合腔內(nèi)灌注順鉑治療惡性胸腔積液總有效率83.3%，好轉(zhuǎn)率為60.0%。

本文治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較，除皮下脂肪硬結(jié)2例有差異外，余不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，均經(jīng)對(duì)癥治療及經(jīng)過(guò)觀察后，未出現(xiàn)明顯的反應(yīng)及不能耐受現(xiàn)象。治療組療效較以往報(bào)道有差異，考慮可能與所選患者原發(fā)腫瘤對(duì)化療的敏感性、所用化療藥物的強(qiáng)度及給藥方法等不同。

綜上所述，深部熱療配合腔內(nèi)灌注化療治療惡性胸腔積液療效確切，不良反應(yīng)較小，安全性較高，較單純的全身化療及局部藥物灌注療效明顯提高，由于本組觀察患者數(shù)較少，時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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