長期服用華法林對自發(fā)性腦干出血影響的流行病學(xué)調(diào)查（2001-2010年）

周愛軍，王運良，李金鳳，王雨童，尹紅蕾

華法林預(yù)防房顫和機械瓣膜引起的心源性栓塞，以及預(yù)防和治療深靜脈血栓形成、肺栓塞已有多年歷史[1]。隨著人口老齡化的進展，華法林的使用明顯增加。長期使用華法林似乎有增加嚴重出血并發(fā)癥的風(fēng)險，包括顱內(nèi)出血。最近的研究顯示，隨著口服抗凝藥物患者數(shù)的增加，腦出血的發(fā)病率明顯增多[2,3]。盡管多數(shù)研究資料來自住院患者觀察及尸檢證實，但對長期服用華法林是否增加腦出血的發(fā)病率和病死率仍缺乏大樣本的人群基礎(chǔ)研究，長期服用華法林對自發(fā)性腦干出血 （spontaneous brain stem hemorrhage，SBSH）的影響迄今未見詳細報道。在山東淄博市周村區(qū)，每年記錄在案的腦干出血患者30多例，如前述每年口服華法林的人數(shù)呈直線上升，但對口服華法林有關(guān)的腦干出血沒有詳細研究。筆者進行的這項人群基礎(chǔ)研究，目的是探討口服華法林與發(fā)生華法林相關(guān)的SBSH之間的關(guān)系，并探討長期使用華法林對SBSH發(fā)病率和病死率的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 該研究得到患者及家屬的知情同意并得到淄博市周村區(qū)倫理委員會的批準(zhǔn)，2001-01-01～2010-12-31從周村區(qū)社保局、解放軍第148醫(yī)院和當(dāng)?shù)蒯t(yī)院共收集327例SBSH患者，所有病人入院時經(jīng)頭顱CT掃描證實腦干出血，排除動脈瘤、血管畸形、惡性血液病、血友病、腦干腫瘤所致的出血，不包括頭外傷、梗死性出血以及應(yīng)用華法林以外的抗凝劑引起的腦干出血，也不包括院外病死的SBSH患者。

1.2 研究方法 所有患者在入院時采用格拉斯哥昏迷評分（GCS）進行評估并完成CT掃描，患者入院時的臨床狀況，分析所有的CT掃描（及其它影像研究），經(jīng)有經(jīng)驗的神經(jīng)放射學(xué)家采用平面測量法測定血腫的部位和體積。在出血后2~3個月復(fù)查CT或MRI，觀察有無繼發(fā)性結(jié)構(gòu)異常，如果懷疑為動脈瘤性出血則立即進行血管造影。并在1年后隨訪。

從病歷檔案調(diào)取資料，統(tǒng)計周村區(qū)每年服用華法林的患者數(shù)，計算每年華法林使用率，每1000例服用華法林患者每年新發(fā)SBSH數(shù)目，28 d病死率及SBSH的病死比例。從住院記錄中了解患者以前的血壓史、抗凝藥物使用情況，如患者血壓反復(fù)高于 160/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa）或長期服用降血壓藥物者為高血壓，長期應(yīng)用降糖藥物或胰島素者則為糖尿病，心臟病包括心肌梗死、冠心病、心衰和房顫。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用WSPSS11.0統(tǒng)計程序軟件包進行數(shù)據(jù)分析，分類變量比較應(yīng)用χ2檢驗，連續(xù)變量應(yīng)用斯皮爾曼相關(guān)分析，應(yīng)用邏輯回歸分析計算病死率的ORs和95%CI，以P<0.05作為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

從2001～2010年，筆者在淄博市周村區(qū)共證實327例首次SBSH患者，63例（19.3%）出血前服用華法林治療，其余264例（80.7%）沒有服用華法林。服用華法林的患者年齡偏大，常伴有心血管病和糖尿病，入院時出血量大于非服用華法林者。兩組患者的GCS評分和高血壓病史無明顯不同，服用華法林的患者主要是房顫37例 （58.7%），腦梗塞9例（14.3%），心臟病 7例 （11.1%），人工瓣膜 6例（9.5%）及其它原因4例（6.4%）。5例患者同時服用阿司匹林，與其他患者相比，聯(lián)合應(yīng)用華法林和阿司匹林的患者入院前后血腫沒見明顯擴大?；颊咛攸c見表1。

非服用華法林患者的1年生存率明顯優(yōu)于服用華法林者（各自為66.8%和34.1%，P<0.01）。第28天、90天和365天服用華法林SBSH患者的病死率為53.4%，66.1%和63.7%，而非服用華法林者則為22.5%，26.8%和31.9%。見圖1。服用華法林的SBSH患者28 d病死率（53.4%）明顯高于非服用華法林者（22.5%，P<0.01）。邏輯回歸分析顯示服用華法林、高齡、伴有心臟病和糖尿病是28 d患者病死的獨立預(yù)測因素（表2）。高齡和服用華法林也是早期病死率（1周）的明顯預(yù)測因素。對華法林相關(guān)的SBSH患者的INR的研究發(fā)現(xiàn)，入院時INR>3.0者，28 d病例病死率60.9%。INR>3.0的患者與其他服用華法林患者的年齡、性別、糖尿病、高血壓、心臟病等無明顯不同，提示服用華法林患者入院時年齡與INR之間無顯著相關(guān)性。

表1 327例自發(fā)性腦干出血患者的特點

圖1 兩組SBSH患者生存情況

表2 SBSH患者28 d病死率的邏輯回歸分析

隨著人口老齡化增加和預(yù)防醫(yī)學(xué)的進展，每年服用華法林的人數(shù)逐年增加，2010年與2001年相比幾乎增長4倍，但與服用華法林有關(guān)的SBSH沒有明顯增加，斯皮爾曼檢驗發(fā)現(xiàn)，服用華法林與SBSH發(fā)病率之間為陰性關(guān)系（P<0.064）。服用華法林人數(shù)的增加與華法林相關(guān)的SBSH發(fā)病率減少也呈顯著線性關(guān)系（P=0.044），見表3。

表3 每1000例服用或非服用華法林SBSH的病死情況

3 討 論

有關(guān)抗凝治療與腦出血之間的關(guān)系已有大量報道，但對口服抗凝劑與SBSH的關(guān)系迄今還沒見相關(guān)報道。本文所收集的淄博市周村區(qū)近10年來口服華法林抗凝治療的患者資料，以探討長期服用華法林與非服用華法林患者SBSH發(fā)病率、病死率的關(guān)系以及潛在因素的影響，為抗凝預(yù)防治療提供理論依據(jù)[4]。在筆者的調(diào)查人群中，服用華法林的人數(shù)從2001年到2010年幾乎增加4倍，但與華法林相關(guān)的SBSH的發(fā)病率沒有明顯增加，服用華法林有關(guān)的SBSH病死率沒有增加而相應(yīng)減少，相反，非服用華法林患者每年新發(fā)SBSH的發(fā)病率和病死率在研究期間保持恒定。國外一項研究發(fā)現(xiàn)，口服抗凝劑治療增加腦出血的發(fā)病率，與老年人服用華法林的人數(shù)增加相一致[5]。筆者推測可能是由于他們在高危出血危險的老年中華法林使用不成比例的增加，研究之間存在的方法學(xué)不同造成的差異。筆者的研究是對某一地區(qū)的特定人群 （官方統(tǒng)計）服用華法林的情況與SBSH發(fā)病率進行比較，與Flaherty等[6]所用的計數(shù)單位不同，但筆者認為某些次要的方法學(xué)的不同并不能完全解釋不同的研究結(jié)果。

本文結(jié)果顯示，服用華法林的患者SBSH病死率是非服用華法林的2倍，可能是由于服用華法林的患者入院時血腫較大，服用華法林與高齡、心臟病和糖尿病一起是構(gòu)成早期（2 d）和28 d病死率的明顯和獨立的預(yù)測因素，與高血壓病史無明顯關(guān)系。服用華法林與非服用華法林患者SBSH后1年內(nèi)的病死率無顯著性變化。其他研究沒有顯示華法林與SBSH之間血腫體積的變化，他們的研究主要是選擇性病例，沒有進行人群基礎(chǔ)研究[7]。筆者認為對SBSH治療的關(guān)鍵在于改善患者的功能結(jié)果，及時給予相應(yīng)治療以防止血腫擴大。在治療期間應(yīng)嚴密觀察國際標(biāo)準(zhǔn)比值 （INR），服用華法林的SBSH患者INR>3.0者較其他患者血腫體積增大、病死率增高，因此對老年人需謹慎調(diào)整華法林的用量以維持需要的INR值（2.0~3.0）。最近幾年我們開始應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物和維生素K來逆轉(zhuǎn)腦出血患者的INR，也可能與SBSH病死率降低有關(guān)，但對服用華法林有關(guān)的SBSH減少還不能做出令人信服的解釋。

本研究還存在某些缺陷，首先是對院前病死的患者沒能進行放射學(xué)檢查或尸檢，以了解卒中導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)損害。其次，社保局對某些偏僻農(nóng)村服用華法林的資料等級不全，可能低估了華法林的使用。第三，某些病例資料不全，對長期或是短期服用華法林的具體時間缺乏詳細記錄。但就筆者所知，該研究是首次在特定人群探討服用華法林與SBSH發(fā)病率和病死率之間的關(guān)系，包括可靠的放射學(xué)檢查排除繼發(fā)性結(jié)構(gòu)異常。本文結(jié)果提示，服用華法林導(dǎo)致SBSH早期血腫擴大，病死的風(fēng)險增加，但隨著使用華法林人數(shù)的明顯增加，每年發(fā)生SBSH的人數(shù)并沒有增加，相反呈下降趨勢。

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