質(zhì)子泵抑制劑用于肝硬化患者的療效評估

陳春林，毛 華，唐銀麗，黃純熾，沈 瓊

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院消化科，廣東 廣州 510282

肝硬化過程是集細(xì)胞變性、炎癥、凋亡、壞死和再生、膠原纖維增生和降解等為一體的復(fù)雜交錯的病理生理過程［1］，Ohtake 等［2］研究表明 PPI能促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生，隨著PPI抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用被揭示，有望為肝硬化的治療提供新方法。我們應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑治療肝硬化患者，本文旨在觀察質(zhì)子泵抑制劑對纖維化或硬化肝臟的影響，觀察其療效，為質(zhì)子泵抑制劑用于肝硬化的治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 診斷符合:① 有病毒性肝炎、長期大量飲酒等可致肝硬化的有關(guān)病史;② B超或CT提示肝硬化并或不并內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張。符合以上兩項(xiàng)或有肝活組織檢查見假小葉形成，且分期符合2000年病毒性肝炎防治方案肝硬化的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):① ＜18歲;②孕婦或哺乳期婦女;③不能或不愿提供知情同意或不能遵守實(shí)驗(yàn)要求者;④心、肺、腎等重要臟器功能不全/衰竭不能配合治療;⑤臨床發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤(特別是原發(fā)性肝癌)或血液系統(tǒng)疾病;⑥入院時合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥(嚴(yán)重肝性腦病、上消化道大出血、肝腎綜合征等);⑦入院前1周內(nèi)用過質(zhì)子泵抑制劑或既往因酸相關(guān)性疾病長期大量使用質(zhì)子泵抑制劑者。

觀察者為2010年7月～2011年4月在我院消化內(nèi)科住院的肝硬化患者，其中年齡最小20歲，最大84歲;平均年齡(54.75 ±14.19)歲，男19 例，女13 例，男女比例為1.46∶1。慢性乙型病毒性肝炎25例約占78%，自身免疫性肝病4例約占13%。酒精性肝病2例約占6%，慢性丙型病毒性肝炎1例約占3%。并發(fā)腹水20例，乏力21例，納差27例，全部患者均無明顯肝性腦病、腹腔感染、肝腎綜合征的癥狀。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 實(shí)驗(yàn)觀察時間為3周。32例患者均使用常規(guī)護(hù)肝藥物治療，并加用質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑鈉80 mg/次，靜脈滴注，2次/d。實(shí)驗(yàn)期間，非搶救或病情特殊需要，均未使用促進(jìn)白蛋白合成及肝細(xì)胞再生的藥物。因病情需要必須使用白蛋白、血漿或凝血酶原復(fù)合物等，用量及頻率與PPI治療前保持一致。質(zhì)子泵抑制劑治療之前及期間每周進(jìn)行資料收集。

1.3 觀察指標(biāo) (1)肝功能:白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、膽堿酯酶(CHE)、纖維連接蛋白(FN)。凝血功能:PT、INR;(2)肝臟超聲:門靜脈直徑、最大血流速度等;(3)質(zhì)子泵抑制劑治療前后患者乏力、納差、腹水等臨床癥狀的改變情況。(4)觀察期內(nèi)主要并發(fā)癥如肝腎綜合征、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎或腹腔感染的發(fā)生及其轉(zhuǎn)歸情況。

2 結(jié)果

PPI治療后，患者臨床癥狀明顯緩解，治療前后癥狀對比:腹水為20例vs 4例(P=0.000)，乏力為27例vs 10例(P=0.000)，納差為 21例 vs 6例(P=0.001)，緩解率分別為 87.5%、81.3%、68.8%。門靜脈內(nèi)徑較治療前顯著減小(后前對比):13.00 mm±1.08 mm vs 13.70 mm ±1.38 mm(P=0.000)。PPI治療后患者Child-Pugh評分較治療前明顯改善:Child A級為20例vs 10例，Child B級為10例 vs 18例，Child C級為2例vs 4例(P=0.002)。PPI治療1周前后ALT:44.30 u/L ±22.72 u/L vs 36.02 u/L ±22.63 u/L(P=0.001)。ALB較前升高，TBIL下降，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。膽堿酯酶、纖維連接蛋白及凝血酶原時間等指標(biāo)PPI治療前后變化均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表2、表3)。

實(shí)驗(yàn)觀察期內(nèi)，發(fā)生自發(fā)性腹膜炎者2例，均為腹水患者，占腹水患者的10%，低于國內(nèi)報道的肝硬化腹水患者自發(fā)性腹膜炎26%的發(fā)生率;全部32例患者并發(fā)肝腎綜合征2例，發(fā)生率約6.3%，稍低于國內(nèi)報道的8%，其中1例死亡;發(fā)生肝性腦病者4例發(fā)生率約12.5%，經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)。

表1 PPI治療前后 ALB、TBIL、ALT 對比()Tab 1 Comparison of ALB，TBIL and ALT prior and post PPI therapy()

表1 PPI治療前后 ALB、TBIL、ALT 對比()Tab 1 Comparison of ALB，TBIL and ALT prior and post PPI therapy()

與治療前比較，￥P＜0.05

治療時間 ALB(g/L)TBIL(μmol/L)ALT(u/L)PPI治療前31.97 ±5.04 32.66 ±4.74 44.30 ±22.72 PPI治療1 周 31.99 ±4.95 31.68 ±16.6036.02 ±22.63￥PPI治療2 周 33.05 ±5.14 30.81 ±16.7 39.28 ±32.49 PPI治療3周32.79 ±17.6329.53 ±15.8840.09 ±29.14

表2 PPI治療前后 CHE、FN對比()Tab 2 Comparison of Child-Pugh score prior and post PPI therapy()

表2 PPI治療前后 CHE、FN對比()Tab 2 Comparison of Child-Pugh score prior and post PPI therapy()

CHE(u/L) FN(μg/mL)

表3 PPI治療前后凝血功能對比()Tab 3 Comparison of coagulation function prior and post PPI therapy()

表3 PPI治療前后凝血功能對比()Tab 3 Comparison of coagulation function prior and post PPI therapy()

治療時間 PT(s)INR

3 討論

質(zhì)子泵抑制劑有強(qiáng)大的清除羥基、自由基［3-4］保護(hù)細(xì)胞膜［5］、抑制炎癥因子產(chǎn)生及抑制炎癥細(xì)胞功能［6］等作用，可阻斷由氧化損傷引起的DNA斷裂，減少肝細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞脂質(zhì)氧化提供細(xì)胞保護(hù)，減輕甚至消除炎癥進(jìn)而抑制炎癥誘導(dǎo)的纖維形成，降低患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素，改善肝功能。另外，長期應(yīng)用PPI可明顯增加前列腺素E(PGE)合成［7］，PGE可增加肝血流量［18］，抑制血小板聚集，改善肝臟的微循環(huán)，除了通過抗氧化和清除自由基等作用穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜，抑制細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，還可抗肝臟缺血再灌注損傷時肝細(xì)胞凋亡，并通過抑制基因表達(dá)和阻遏膠原成熟而有效地降低肝臟膠原纖維的生成，有效地逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)程［9-11］;本研究發(fā)現(xiàn)PPI可使肝硬化患者1周后ALT顯著低于治療前，考慮與PPI以上抗肝細(xì)胞損害作用相關(guān)。PPI可直接促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生［2］，長期應(yīng)用可使血清胃泌素濃度升高，而升高胃泌素確實(shí)可促進(jìn)肝細(xì)胞再生［14-17］。PPI還可抑制肝細(xì)胞生長因子(HGF)降解，提高血液中HGF濃度，間接促進(jìn)肝臟再生［18］，結(jié)合以上提到的減少肝臟損害、降低膠原纖維生成等作用，PPI改善肝功能可能是組織學(xué)上的，但本研究中反映肝臟儲備功能的指標(biāo)CHE、FN均未見有顯著變化，可能與觀察時間過短有關(guān)。

有學(xué)者認(rèn)為PPI抑制白細(xì)胞功能會增加患者感染，如菌血癥、自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生率［19］，但本研究數(shù)據(jù)顯示其發(fā)生率未增加反而稍有下降，可能與PPI導(dǎo)致的高胃泌素促進(jìn)胃腸道黏膜細(xì)胞生長，維持黏膜屏障的完整性有關(guān)。

綜上，質(zhì)子泵抑制劑用于肝硬化治療，長期的療效、不良反應(yīng)及預(yù)后還需要更長觀察期、更大標(biāo)本量及更多的臨床資料來揭示。

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