埃索美拉唑預(yù)防阿司匹林相關(guān)性胃腸損傷及其相互作用的研究

時均文，劉紅軍，時 勇，劉春安，葛繼萍

山東濟寧醫(yī)學(xué)院附屬滕州市中心人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 滕州 277500

隨著我國社會人口老齡化的進展，心腦血管疾病已經(jīng)成為我國居民死亡的首要原因，抗凝治療廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的初級預(yù)防和動脈阻塞性疾病的二級預(yù)防。阿司匹林作為抑制血小板活性藥物，應(yīng)用于臨床已有100多年的歷史。服用小劑量阿司匹林可以預(yù)防心腦血管疾病，已經(jīng)具有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。因其抑制了具有胃腸道生理保護作用的環(huán)氧合酶，在發(fā)揮抗血小板聚集作用的同時，也造成胃腸道黏膜的損傷。有資料表明，小劑量阿司匹林可引起臨床不易察覺的胃黏膜損傷，通過內(nèi)鏡監(jiān)測可發(fā)現(xiàn)5% ～20%患者黏膜有潰瘍形成，并使?jié)儾l(fā)癥(出血、穿孔)發(fā)生的危險性增加4～6倍。而且服用阿司匹林，在第1個月出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥危險性是最大的。以往的研究側(cè)重于研究服用阿司匹林與胃黏膜損傷的關(guān)系，對于同時服用質(zhì)子泵抑制劑對患者的影響研究較少。

心腦血管疾病的治療中，常見的醫(yī)學(xué)困境是如何處理需要抗血小板治療但又存在胃腸道出血高?；颊?。2008年發(fā)布［1］的美國心臟病學(xué)會基金會/美國胃腸病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACCF/ACG/AHA)專家共識建議胃腸道出血高危人群應(yīng)聯(lián)合使用阿司匹林與質(zhì)子泵抑制劑。本研究旨在探討埃索美拉唑是否會降低小劑量阿司匹林中發(fā)生胃腸損傷尤其是潰瘍的風(fēng)險，同時探討其對阿司匹林抗血小板作用的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2008年1月～2009年3月期間在滕州市中心人民醫(yī)院住院的心腦血管患者。排除標準:(1)急、慢性感染;(2)2個月內(nèi)有腦血管意外史;(3)肝、腎、呼吸功能不全、有凝血機制障礙者;(4)創(chuàng)傷或手術(shù)后1個月內(nèi);(5)各種血液病及出血性疾病;(6)消化性潰瘍和其他消化道疾病;(7)有非甾體藥物過敏者阿司匹林過敏、哮喘;(8)正在應(yīng)用類固醇激素者;(9)精神病不能依從者;(10)妊娠或哺乳期?；举Y料見表1:男78例，女17例，隨機分為兩組:(1)對照組;(2)聯(lián)合組。其中對照組47例，男32例，女15 例，平均年齡(64.4 ±9.8)歲，平均體質(zhì)量(67.4±12.1)kg，其中吸煙者比例占 46.8%(22/47)，飲酒者比例占 59.6%(28/47)，高血壓患者 32例(68.1%)，糖尿病患者7例(14.9%)。聯(lián)合組48例，男36例(75%)，女 12例(25%)，平均年齡(65.3±10.1)歲，平均體質(zhì)量(67.9 ±10.8)kg，其中吸煙者比例占54.2%(26/48)，飲酒者比例占 64.6%(31/48)，高血壓患者 33例(68.8%)，糖尿病患者 9例(18.8%)。兩組年齡、癥狀、病程以及心腦血管疾病危險因素之間均無顯著性差異(P＞0.05)。并且征求了患者同意，填寫知情同意書，研究得到了倫理委員會的批準。

表1 入選患者基本特征Tab 1 The main characteristics of patients

1.2 方法 入選的95例患者按照隨機數(shù)字原則隨機分為兩組:對照組以及聯(lián)合組。對照組47例單用阿司匹林，服用阿司匹林腸溶片(商品名:拜阿司匹林，德國拜耳公司生產(chǎn))100 mg，1次/d;聯(lián)合組48例，服用同種劑量阿司匹林腸溶片加埃索美拉唑(商品名:耐信，阿斯利康公司生產(chǎn))20 mg，1次/d。

1.2.1 臨床觀察及胃鏡檢查結(jié)果:觀察指標 (1)癥狀評估:收集病史，觀察兩組患者上腹痛、上腹脹、反酸以及嘔血、黑便等癥狀，并對其進行評定。將癥狀完全消失或癥狀改善且不影響日常工作和生活評估為癥狀緩解;(2)胃鏡下療效評估標準參考改良Lanza標準:0分:無糜爛;1分:≤2個糜爛，局限于1個區(qū)域(胃底、胃體或胃竇);2分:3～5個糜爛，局限于1個區(qū)域(同上);3分:2個區(qū)域糜爛(每個區(qū)域的病灶數(shù)≤6個，整個胃內(nèi)病灶數(shù)≤10個);4分:糜爛見于3個區(qū)域或整個胃內(nèi)病灶數(shù)＞10個或有潰瘍形成。

1.2.2 血小板聚集率的測定:兩組均在給藥前1 d、服藥后28 d分別采空腹靜脈血5 mL，用3.8%枸櫞酸鈉抗凝，抗凝血液常溫離心(200×g，9 min)，吸取上清，即為富血小板血漿(PRP)。吸取上清后，繼續(xù)常溫離心(1450×g，10 min)，吸取上清。即為貧血小板血漿(PPP)。實驗開始前血小板聚集儀預(yù)熱30 min，分別取一定量的PRP與PPP于比濁管中，將含有PRP與PPP比濁管放入聚集儀中，使其透光度調(diào)節(jié)到70，以此作為標準。在其他各PRP管中分別加入攪拌棒與1 mmol/L ADP(10 L)，測定ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率的變化。同種方法以花生四烯酸(ACA)5 μmol/L作誘導(dǎo)劑，用血小板聚集率測定儀測定ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本資料(見表1) 在兩組患者中，年齡、性別、體質(zhì)量以及心腦血管疾病的危險因素(高血壓、糖尿病、高血脂癥等)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究對照組有2例患者因消化道癥狀不能耐受而退出研究。

2.2 兩組治療前后消化道癥狀表現(xiàn) 對照組患者有32例出現(xiàn)上腹不適、上腹痛、燒心、反酸等癥狀，其中2例不能耐受退出研究。聯(lián)合組有1例出現(xiàn)上腹不適。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 兩組患者內(nèi)鏡下表現(xiàn) 對照組治療后黏膜損害者有29例(61.7%)，而聯(lián)合組發(fā)生胃腸黏膜損害者僅5例(10.4%)，兩組之間相比存在統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=20.26，P ＜0.05)。聯(lián)合組中發(fā)生消化性潰瘍 1 例(2.1%)，對照組消化性潰瘍發(fā)生8例，兩者相比差異亦存在統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.18，P ＜0.05)。對照組治療后黏膜損害者有29例(61.7%)，其中消化性潰瘍8例(17.0%)，聯(lián)合組發(fā)生胃腸黏膜損害者僅 5例(10.4%)，其中消化性潰瘍發(fā)生者僅1例(2.1%)，兩組之間黏膜存在顯著差異(P＜0.05)

2.4 兩組患者內(nèi)鏡下Lanza評分 1分者14例、2分者10例、3分者5例，其中位于胃底者2例、胃體6例、胃竇10例、十二指腸6例、胃竇和十二指腸2例、胃竇和胃體3例。聯(lián)合組Lanza評分:1分者3例、2分者2例。其中胃底者2例、胃體2例，胃竇1例。

2.5 兩組治療前后血小板聚集率的變化 以ADP作誘導(dǎo)劑，對照組治療前的血小板聚集率為(81.3±4.1)%，治療后血小板聚集率為(72.8 ±3.9)%，由此可見治療后顯著降低(t=10.28，P＜0.01)。以 ACA作為誘導(dǎo)劑，對照組治療前的血小板聚集率為(91.6±3.2)%，治療后血小板聚集率為(41.3 ±2.9)%，由此可見治療后顯著降低(t=79.8，P＜0.01)。以ADP作誘導(dǎo)劑，聯(lián)合組治療前的血小板聚集率為(83.4±2.1)%，治療后血小板聚集率為(73.9 ±3.8)%，由此可見治療后顯著降低(t=15.16，P＜0.01)。以 ACA作為誘導(dǎo)劑，對照組治療前的血小板聚集率為(92.7±3.5)%，治療后血小板聚集率為(42.4 ±2.6)%，由此可見治療后顯著降低(t=79.9，P＜0.01)。以ADP作誘導(dǎo)劑，聯(lián)合組治療后的血小板聚集率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.39，P ＞0.05);以 ACA 作誘導(dǎo)劑，聯(lián)合組治療后的血小板聚集率為(42.4±2.6)%，對照組為(41.3 ±2.9)%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.95，P ＞0.05)。

3 討論

心腦血管疾病是世界范圍內(nèi)嚴重影響普通人群生命健康的最重要疾病之一。在我國，心腦血管疾病的高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生問題，預(yù)防心腦血管疾病顯得尤為重要。其中在藥物預(yù)防措施中，阿司匹林具有極其重要的地位。目前，阿司匹林已被各級醫(yī)學(xué)會推薦作為對心腦血管疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防用藥。當健康人或動脈粥樣硬化的患者一次口服阿司匹林50 mg以上，就可發(fā)揮抗血小板聚集的作用，從而達到阻止血栓形成的效果，而且該種效應(yīng)呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。目前專家共識意見推薦阿司匹林長期使用的最佳劑量為每天100 mg，平均在每天75～150 mg之間。阿司匹林的作用機制較為廣泛。阿司匹林可降低血清 C-反應(yīng)蛋白水平，從而降低心肌梗死及中風(fēng)的危險度，阿司匹林也可通過抗凋亡作用，降低細胞內(nèi)鈣及血漿CRP對局灶性腦缺血起保護作用。阿司匹林通過抑制CO活性，能有效降低氧化效應(yīng)，具有消除FR的作用，此外，阿司匹林可以降低自由基所致的氧化損傷，主要是因為阿司匹林在肝臟、胃腸道和血清中部分被脂酶水解形成水溶性水楊酸，其可以滲入缺血區(qū)組織內(nèi)，大約過半數(shù)以上的水楊酸被高反應(yīng)性的自由基攻擊，隨之產(chǎn)生2，3-二氫苯甲酸(DHB)，2，5-DHB和微量的兒茶酚。阿司匹林引起胃黏膜損傷的機制，主要包括三個方面，首先，阿司匹林通過pH依賴性機制直接損傷胃黏膜;另一方面通過抑制胃黏膜前列腺素合成，使胃黏膜失去前列腺素的保護作用;再之，阿司匹林在發(fā)揮其抑制血小板凝集、干擾病變或受損血管血栓，同時使得胃黏膜潰瘍、糜爛的發(fā)生率增加，并有引發(fā)穿孔以及胃腸道出血的可能。

埃索美拉唑(esomeprazole)是從奧美拉唑發(fā)展而來。埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體［2-3］，也是PPI家族中第一個單一光學(xué)異構(gòu)體，臨床療效優(yōu)于奧美拉唑。埃索美拉唑通過肝臟的2種細胞色素P459(CYP)同工酶進行代謝:主要是通過CYP3A4代謝，在所有PPI中，埃索美拉唑弱代謝者和強代謝者的AUC之比為2，變異最小，埃索美拉唑的個體差異遠低于其他PPI。由于其肝臟首過效應(yīng)較低，血清清除速率較慢，血藥濃度及生物利用度較高，抑酸能力強于其他質(zhì)子泵抑制劑。本研究通過測定血小板聚集率表明，埃索美拉唑?qū)Π⑺酒チ值目寡“遄饔脽o明顯影響，因此在胃腸道出血高危人群患者中加服值得推薦，目前尚需進一步擴大樣本量的研究。研究結(jié)果表明在為期1年的研究中氯吡格雷反復(fù)發(fā)生上消化道出血事件的比例明顯高于阿司匹林聯(lián)合埃索美拉組。

ACCF/ACG/AHA 專家共識［1］，提出來新的具有顛覆性的治療策略。對于存在復(fù)發(fā)消化性潰瘍風(fēng)險的患者，推薦阿司匹林聯(lián)合PPI，而不推薦氯吡格雷替代治療。共識建議PPI作為抗血小板藥物或非甾體抗炎藥物所致消化道損傷的治療和預(yù)防措施。另有研究顯示:埃索美拉唑的安全性較高。而且FDA表明，沒有證據(jù)表明埃索美拉唑會增加心血管事件的風(fēng)險。加拿大衛(wèi)生部完成埃索美拉唑的安全性評估，目前沒有證據(jù)證明長期使用該藥與心血管風(fēng)險的增加有關(guān)［4］。在潰瘍出血的患者中，PPI能夠減少再出血的發(fā)生和減少由于再出血需行的外科或重復(fù)內(nèi)鏡止血治療，并且能夠改善高危患者的死亡率［5］。埃索美拉唑作為PPI中持續(xù)控制和維持胃內(nèi)pH值＞4的時間最長的制劑，也能用于上消化道出血的治療，并且其療效明顯優(yōu)于其他PPI藥物。埃索美拉唑是治療消化性潰瘍出血的有效藥物，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于奧美拉唑組，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。國內(nèi)［6］的隨機、雙盲、雙模擬、平行組陽性藥物對照的臨床研究表明埃索美拉唑組和奧美拉唑組比較，臨床無消化道出血的受試者比例以及臨床上消化道出血停止時間的中位值均無顯著性差異，證實了靜脈給予埃索美拉唑治療非靜脈曲張性上消化系出血患者的療效優(yōu)于奧美拉唑，并且耐受性明顯良好。

本研究證實阿司匹林單獨用藥組以及阿司匹林聯(lián)合埃索美拉唑組血小板聚集率均低于治療前水平，但是治療后兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其機制可能為多途徑的聯(lián)合抑制血小板聚集。此外，血小板聚集率數(shù)值偏高，主要可能是由于儀器、實驗室和不同人群的差異所引起。本試驗研究阿司匹林對血小板聚集功能的影響時，顯示阿司匹林對血小板聚集有抑制作用。這是因為阿司匹林對血小板還氧化酶有抑制作用，后者是花生四烯酸合成前列腺素內(nèi)過氧化物和血栓烷A2必需的酶。以上所提的物質(zhì)特別是TXA2有強大的促血小板聚集和收縮血管的作用。因此當應(yīng)用阿司匹林后，由于這些物質(zhì)形成減少，因此血小板不能聚集［7］。近年來，阿司匹林作為抗血小板藥已用于血栓性疾病的預(yù)防與治療，因而血小板聚集試驗對指導(dǎo)臨床用藥有一定的作用。

綜上所述，不同的質(zhì)子泵抑制劑［8］對阿司匹林抗血小板作用的影響可能不同，其中埃索美拉唑?qū)Π⑺酒チ挚寡“遄饔玫挠绊懖幻黠@。埃索美拉唑可作為防治PCI術(shù)后抗血小板治療可能引起胃腸道出血的首選質(zhì)子泵抑制劑之一［9-10］。

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