AMA陽性的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的臨床特征

鄭娉娉，王 穎，王炳元，王 菲，丁媛媛，李金萍，王柏芳，李雪華

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種病因未明確的慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病［1］。多見于中老年女性，以高滴度的抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody，AMA)陽性及免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)中小膽管破壞為特征。PBC與臨床常見的病毒性肝炎肝硬化如慢性乙型肝炎肝硬化(HBV-C)的發(fā)病機制不同，另外，它以肝硬化命名，但臨床就診的患者并非都出現(xiàn)肝硬化改變，因此兩者的臨床特點和生物化學(xué)指標可能存在一定差異。本文比較了36例AMA陽性的PBC患者和36例年齡相匹配的HBVC患者的相關(guān)臨床資料、血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能及血脂等生物化學(xué)指標，旨在探討該病的臨床特點，以指導(dǎo)治療及預(yù)后的判斷。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2005年1月～2011年6月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院確診為PBC的患者共36例，診斷符合2009年美國肝臟病學(xué)研究協(xié)會的實踐指南［2］，如果符合下列三個標準中的兩項診斷可以建立:(1)膽汁淤積的生化學(xué)證據(jù)，主要基于ALP升高;(2)血清AMA陽性;(3)非化膿性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學(xué)證據(jù)。本文所選患者均有膽汁淤積表現(xiàn)，AMA或AMA-M2陽性，并排除其他各類肝炎。肝病的嚴重程度按 Child-Pugh評分分為 A、B、C級(PBC 組 TBIL ＜ 68 μmol/L 計1 分，68 ～170 μmol/L計2分，＞170 μmol/L計3分)，其中 PBC組均為 A級(9例)和B級(27例)患者;另隨機選擇年齡相匹配的同期住院的Child-Pugh評分A級和B級的HBV-C患者各10例及26例為對照組。

1.2 方法 采集患者臨床資料包括性別、年齡、癥狀體征及合并疾病等;所有患者禁食8 h后，采集血清樣本，檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血三項、血脂和肝炎病毒標志物等，腹部超聲、CT或是MRI等影像學(xué)檢查。比較PBC組和HBV-C組患者的臨床特點和生物化學(xué)指標。根據(jù)Child-Pugh分級，進一步分析兩組血常規(guī)和血脂的差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以例數(shù)或百分率描述，用卡方檢驗進行組間比較;計量資料中符合正態(tài)分布的資料以表示，組間比較用t檢驗;偏態(tài)資料以中位數(shù)(M)表示，數(shù)據(jù)采用軼和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 PBC組主要以中老年女性為主，女30例(83.3%)，男6 例(16.7%)，年齡 29 ～77 歲，平均(53.5 ±11.5)歲;HBV-C 組男性(77.8%)多于女性(22.2%)，年齡32～82 歲，平均(56.4 ±12.8)歲。兩組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 臨床表現(xiàn) PBC組最常見的臨床表現(xiàn)是黃疸24例(66.7%)和乏力23例(63.9%)，其次為脾腫大18例(50.0%)，食欲不振及皮膚瘙癢各12例(33.3%)，腹水7例，肝腫大6例，上消化道出血4例。HBV-C組常見的臨床表現(xiàn)是脾腫大34例(94.4%)，腹水18例(50.0%)，上消化道出血 14 例(38.9%)，而黃疸僅 4例。PBC組合并干燥綜合征3例，疑似干燥綜合征5例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2例，多發(fā)性皮肌炎1例。本研究的HBV-C組中無伴發(fā)其他自身免疫性疾病的病例。

表1 PBC和HBV-C的生物化學(xué)指標的比較Tab 1 Comparison of biochemical indices between PBC and HBV-C groups

2.3 PBC組和HBV-C組的生物化學(xué)指標比較表1可見，HBV-C組PLT明顯降低，WBC雖在參考范圍［(3.7 ～9.1)×109/L］內(nèi)，但比 PBC 組明顯下降，兩者組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;兩組尤其是PBC組的RBC、Hb水平顯著降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義;MCV、MCH和MCHC水平顯示兩組紅細胞為正常色素正常大小，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PBC組較HBV-C組的ALT、AST、ALP、GGT、TBIL 及 DBIL 水平顯著升高，而PT在HBV-C組明顯延長(P=0.000)。兩組的腎功能指標BUN和Cr，及血脂指標TG、TC、HDL-C和LDLC水平均在參考范圍之內(nèi)，但組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 不同Child-Pugh分級患者的血常規(guī)和血脂比較(見表2、3)Child-Pugh A級患者中，PBC組和HBVC組的WBC、RBC、Hb及PLT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Child-Pugh B級患者中，HBV-C組的WBC和PLT水平較PBC組明顯降低(P＜0.05)，而RBC和Hb水平無明顯差異。MCV、MCH及MCHC水平在Child-Pugh A級和Child-Pugh B級患者中均無明顯異常，組間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。即使各組患者的血脂各項指標均在參考范圍之內(nèi)，PBC組患者無論是Child-Pugh A級還是B級，TG、TC及LDL-C的水平均高于HBV-C組，但在Child-Pugh A級中該差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在Child-Pugh B級中差異非常明顯(P＜0.01)。Child-Pugh A級患者中，HBV-C組HDL-C水平略低于PBC組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在B級患者中，HBV-C組顯著高于PBC組(P=0.006)。

表2 Child-Pugh A級患者血常規(guī)和血脂的比較Tab 2 Comparison of blood routine and serum lipids levels between two groups in Child-Pugh stage A patients

表3 Child-Pugh B級患者血常規(guī)和血脂的比較Tab 3 Comparison of blood routine and serum lipids levels between two groups in Child-Pugh stage B patients

3 討論

PBC是一種漸進性發(fā)展的自身免疫性肝病，好發(fā)于中年女性，早期常見癥狀為乏力和皮膚瘙癢。本研究中，PBC的男女比例為1∶5，平均年齡為(53.5±11.5)歲，大部分患者(66.7%)以皮膚鞏膜黃染為主訴入院，出現(xiàn)腹水和上消化道出血的占少數(shù)，而乏力及皮膚瘙癢等早期癥狀往往被患者忽略，或在基層醫(yī)院長期輾轉(zhuǎn)治療后不明顯。HBV-C組患者則較多以腹水和上消化道出血等原因入院就診，多數(shù)既往已明確診斷，而出現(xiàn)明顯黃疸的較少。PBC常伴有如干燥綜合征、甲狀腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的臨床表現(xiàn)。本組病例較多合并干燥綜合征。

根據(jù)Child-Pugh分級顯示，入組的PBC患者主要為A和B級，未見C級病例。本研究中有1例肝臟活組織檢查顯示輕度肝纖維化。說明PBC的命名并不能完全反映患者早中期的臨床和病理特征，肝硬化僅是終末期的表現(xiàn)。所以有學(xué)者就建議給予PBC其他命名，如原發(fā)性膽管-肝炎［3］，這樣不僅能準確描述疾病的特點，也有助于減輕患者對肝硬化診斷的心理不適感。

反映膽管功能和膽汁代謝指標的GGT、ALP及TBIL、DBIL水平PBC組明顯高于HBV-C組;即使未達到Child-Pugh C級，HBV-C組的凝血功能也較PBC組顯著異常，說明病毒對肝功能的影響遠重于免疫的異常，也是病毒相關(guān)肝硬化預(yù)后不良的重要原因。兩組腎功能的比較也看出這一趨勢。BUN和Cr的均值雖在參考范圍之內(nèi)，但HBV-C組顯著高于PBC組(P＜0.05)，這可能與前者存在 HBV 相關(guān)性腎炎［4］，上消化大出血，或是重度腹水［5］造成腎臟功能損傷有關(guān)。有研究指出［6-7］，相同腎小球濾過率的情況下，女性的Cr水平比男性低。PBC組主要以女性為主，Cr水平較低未必說明其腎功能比HBV-C好，要密切結(jié)合臨床實際綜合判定，或者需要探討更好的評價指標。

肝硬化患者常因脾臟功能亢進出現(xiàn)WBC、RBC、Hb，尤其是PLT的減少。若排除急性上消化道出血原因，RBC及Hb水平的下降往往晚于PLT和WBC水平的下降。如前所述，PBC并非是真正意義上的“肝硬化”，引起脾功能亢進的程度不同，WBC和PLT水平的下降就無HBV-C患者明顯，Child-Pugh B級兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。另外，慢性肝病和肝硬化患者脾功能亢進造成PLT分布異常和破壞的增多并不是唯一的原因，促血小板生成素的減少［8］、血小板相關(guān)的自身抗體增多等多種因素均有參與［9］，但不同原因肝硬化引起的PLT減少機制和程度研究較少，值得進一步探討。HBV-C組出現(xiàn)上消化道出血的并發(fā)癥較PBC組多，導(dǎo)致RBC和Hb均明顯下降。但有趣的是，RBC和Hb在PBC組似乎下降幅度更大，提示PBC患者可能還存在其他貧血原因。PBC患者長期肝內(nèi)膽汁淤積，分泌和排泄至腸腔的膽汁減少，營養(yǎng)物質(zhì)的吸收可能更受影響。一項基于兒童慢性肝病和貧血的研究發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積性肝病兒童的平均Hb水平比非膽汁淤積性肝病的兒童低;對比口服鐵劑治療前后的血清鐵含量，前者的腸道鐵吸收量不如后者，貧血雖有改善，但Hb水平仍低于后者。該研究認為，非膽汁淤積性肝病患者主要因缺鐵造成貧血，膽汁淤積性肝病的患者可能同時存在炎癥介導(dǎo)的貧血［10］。另外，PBC合并惡性貧血［11-13］也有多例報道。一項包括157例PBC患者的cohort研究探討了壁細胞抗體(gastric parietal cell antibody，GPA)、內(nèi)因子抗體(intrinsic factor antibody，IFA)的陽性率和惡性貧血的發(fā)生率，顯示IgG-GPA檢出率為31.8%，明顯高于對照組;12%的GPA陽性患者同時存在IgG-IFA陽性，這些患者的維生素B12水平明顯下降，且均出現(xiàn)惡性貧血［14］。有學(xué)者認為PBC是腺體干燥綜合征(表現(xiàn)為眼干、口干、膽道改變和腺體低分泌)的一部分，而胃腺體也可能包括在內(nèi)，都源自小管上皮破壞的自身免疫機制［15］，然而這一理論仍有待進一步證實。PBC還可伴發(fā)自身免疫性溶血性貧血(AIHA)，尤其是溫性抗體型［16-17］。因此，臨床工作中對于PBC尤其是膽紅素突然升高的貧血患者，應(yīng)注意篩查如AIHA、惡性貧血等疾病，及時應(yīng)用激素或補充維生素B12治療。

PBC患者由于膽小管的堵塞，血中脂質(zhì)和膽固醇可持續(xù)升高，甚至出現(xiàn)黃色瘤［2］;當(dāng)肝臟功能衰竭、肝臟合成能力下降和腸道脂類吸收功能損害超過了慢性膽汁淤積對血脂的影響時，血清脂類下降。本研究中PBC組的TG、TC和LDL-C水平明顯高于HBV-C組(P ＜0.05)，而 HDL-C 水平降低(P=0.047)。HDL-C的降低主要反映在Child-Pugh B級的PBC患者中(P=0.006)。較早的大樣本橫斷面或隨訪研究［18-19］中都發(fā)現(xiàn)，與LDL-C或TC相比，HDL-C水平在疾病進展的更早階段就開始下降，提示HDL-C下降可作為PBC進展的早期預(yù)測指標。

初步分析可見，PBC患者具有許多獨特的臨床特征，包括:①常合并其他自身免疫性疾病;② 更容易發(fā)生黃疸和貧血;③反映膽管功能和膽汁代謝指標明顯異常;④血脂水平在PBC早期患者中往往升高，但隨著疾病的進展可下降，其中HDL-C下降先于其他成分。本研究尚存在一定的不足，包括樣本量偏小、大部分病例沒有病理學(xué)支持及未包含Child-Pugh C級患者、未包括AMA陰性的PBC患者等。因此還需要大樣本的臨床深入研究。

［1］Selmi C，Bowlus CL，Gershwin ME，et al.Primary biliary cirrhosis［J］.Lancet，2011，377(9777):1600-1609.

［2］Lindor KD，Gershwin ME，Poupon R，et al.American Association for Study of Liver Diseases.Primary biliary cirrhosis［J］.Hepatology，2009，50(1):291-308.

［3］Nakanuma Y，Harada K.Primary cholangiohepatitis as an alternative name for primary biliary cirrhosis［J］.Pathol Int，2003，53(6):412-414.

［4］Xu G，Huang T.Hepatitis B virus-associated glomerular nephritis in East Asia:progress and challenges［J］.Eur J Intern Med，2011，22(2):161-166.

［5］Arroyo V，Colmenero J.Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis:pathophysiological basis of therapy and current management［J］.J Hepatol，2003，38 Suppl 1:S69-S89.

［6］Cholongitas E，Marelli L，Kerry A，et al.Female liver transplant recipients with the same GFR as male recipients have lower MELD scores-a systematic bias ［J］.Am J Transplant，2007，7(3):685-692.

［7］Cholongitas E，Xirouchakis E，Garcovich M，et al.Evaluation of renal function in patients with cirrhosis［J］.J Hepatol，2010，53(3):589.

［8］Liu PL，Sun JS，Wang BY，et al.Relationship between serum thrombopoietin level and Child-Pugh grade in patients with liver cirrhosis［J］.World Chin J Digestol，2010，18(4):392-396.劉鵬亮，孫杰生，王炳元，等.肝硬化患者Child-Pugh分級與血小板生成素的關(guān)系［J］.世界華人消化雜志，2010，18(4):392-396.

［9］Witters P，F(xiàn)reson K，Verslype C，et al.Review article:blood platelet number and function in chronic liver disease and cirrhosis［J］.Aliment Pharmacol Ther，2008，27(11):1017-1029.

［10］Mattar RH，Azevedo RA，Speridi?o PG，et al.Nutritional status and intestinal iron absorption in children with chronic hepatic disease with and without cholestasis［J］.J Pediatr，2005，8(4):317-324.

［11］Jazia EB，Khalifa M，Abdelkader AB，et al.A case of primary biliary cirrhosis associated with pernicious anemia:a case report［J］.Cases J，2010，3:11.

［12］Takahashi T，Honma T，Ishizuka K，et al.A female with asymptomatic primary biliary cirrhosis associated with pernicious anemia［J］.J Gastroenterol Hepatol，2001，16(12):1420-1424.

［13］Chung CS，Hsu YC，Huang SY，et al.Primary biliary cirrhosis associated with pernicious anemia［J］.Can Fam Physician，2010，56(9):889-891.

［14］Liaskos C，Norman GL，Moulas A，et al.Prevalence of gastric parietal cell antibodies and intrinsic factor antibodies in primary biliary cirrhosis［J］.Clin Chim Acta，2010，411(5-6):411-415.

［15］Dohmen K.Primary biliary cirrhosis and pernicious anemia［J］.J Gastroenterol Hepatol，2001，16(12):1316-1318.

［16］Tian Y，Wang C，Liu JX，et al.Primary biliary cirrhosis-related autoimmune hemolytic anemia:three case reports and review of the literature［J］.Case Rep Gastroenterol，2009，3(2):240-247.

［17］Fuller S.J，Kumar P，Weltman M，et al.Autoimmune hemolysis associated with primary biliary cirrhosis responding to ursodeoxycholic acid as sole treatment［J］.Am J Hematol，2003，72(1):31-33.

［18］Jahn CE，Schaefer EJ，Taam LA，et al.Lipoprotein abnormalities in primary biliary cirrhosis.Association with hepatic lipase inhibition as well as altered cholesterol esterification［J］.Gastroenterology，1985，89(6):1266-1278.

［19］Longo M，Crosignani A，Battezzati PM，et al.Hyperlipidaemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis［J］.Gut，2002，51(2):265-269.