海藻酸鈉微球聯(lián)合碘化油栓塞治療原發(fā)性肝癌的療效分析

孫 偉SUN Wei

王永濤2WANG Yongtao

史仲華1SHI Zhonghua

李忱瑞1LI Chenrui

作者單位

1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院影像診斷科 北京 100021

2. 淄博市臨淄區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科 山東淄博 255400

論著 Original Research

海藻酸鈉微球聯(lián)合碘化油栓塞治療原發(fā)性肝癌的療效分析

孫 偉1SUN Wei

王永濤2WANG Yongtao

史仲華1SHI Zhonghua

李忱瑞1LI Chenrui

作者單位

1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院影像診斷科 北京 100021

2. 淄博市臨淄區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科 山東淄博 255400

Department of Diagnostic Radiology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

Address Correspondence to: LI Chenrui E-mail: lcr0009@163.com

中國圖書資料分類法分類號

R735.7；R730.49

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2012年 第20卷 第8期：631-634

Chinese Journal of Medical Imaging 2012 Volume 20(8): 631-634

目的 探討海藻酸鈉微球（KMG）作為栓塞劑，聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療原發(fā)性肝癌的應(yīng)用價值。資料與方法 2008-01～2010-03行介入治療并經(jīng)病理或?qū)嶒炇覚z查確診的206例原發(fā)性肝癌患者，按治療方法分為對照組和KMG組，其中對照組128例接受常規(guī)TACE治療，KMG組78例接受常規(guī)TACE治療＋KMG栓塞，比較兩組患者介入治療后腫瘤縮小及壞死程度以及術(shù)后3個月、6個月、9個月、1年的累計生存率。結(jié)果 對照組和KMG組之間的臨床和病理資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。206例患者中60例病變縮小30%以上，其中KMG組36例，對照組24例，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.107, P＜0.05）。KMG組患者治療3個月、6個月累計生存率分別為96.1%和92.3%，而對照組分別為89.8%和87.5%，兩組累計生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；KMG組患者治療9個月、1年累計生存率分別為89.7%和80.8%，而對照組分別為73.4%和57.8%，兩組累計生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 海藻酸鈉微球聯(lián)合TACE栓塞治療原發(fā)性肝癌能夠增強血管栓塞效應(yīng)，提高生存率，可作為肝癌介入治療的新選擇。

肝腫瘤；藻酸鹽；微球體；碘化油；化學(xué)栓塞，治療性

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）發(fā)病率占我國惡性腫瘤第3位。目前，中晚期肝癌首選治療方法是經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter hepatic artery chemoembolization, TACE），其在延長患者生存期方面發(fā)揮重要作用，但其治療效果與血管栓塞劑的選擇密切相關(guān)[1-3]。海藻酸鈉微球（kelp microgelation, KMG）作為新型栓塞劑可提高腫瘤療效[4,5]。本研究擬采用TACE聯(lián)合KMG和碘化油治療原發(fā)性肝癌，并與傳統(tǒng)TACE治療進行比較，以探討KMG的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2008-01～2010-03腫瘤醫(yī)院收治的206例原發(fā)性肝癌患者，年齡30～75歲，中位年齡57.5歲，均行TACE。所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT或MR檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)病灶，穿刺活檢或臨床和實驗室檢查診斷為肝癌；無肺轉(zhuǎn)移及其他肝外轉(zhuǎn)移；治療前檢查無介入手術(shù)禁忌證；無TACE治療史；肝功能Child-Pugh分級A級或B級，無腹水、出血，腫瘤灶≤3個；全部完成所需治療后復(fù)查；初次治療后12個月隨診結(jié)束。206例患者按是否聯(lián)合KMG栓塞治療分成對照組（n＝128）和KMG組（n＝78），分別接受化療藥物灌注+碘化油栓塞及化療藥物灌注+碘化油栓塞+KMG栓塞。

1.2 方法 采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈插管，超選至靶血管。對照組經(jīng)導(dǎo)管灌注化療藥物（吡喃阿霉素或羥基喜樹堿20～30mg）和碘化油，KMG組先常規(guī)經(jīng)導(dǎo)管灌注化療藥物，再加用少量碘化油栓塞部分腫瘤毛細(xì)血管，最后補充KMG栓塞剩余毛細(xì)血管及末梢小動脈。治療后造影確定腫瘤染色消失。

KMG的使用方法：選擇直徑為100～300μm或150～450μm的微球，以200ml生理鹽水分3次漂洗去除KMG表面的固定液后，再加入10ml生理鹽水及適量造影劑，制成混懸液，在透視下進行緩慢栓塞。

1.3 術(shù)后處理及隨訪 介入治療后常規(guī)給予保肝、預(yù)防性抗感染治療，有不良反應(yīng)者給予對癥處理，本組均無嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后1～1.5個月復(fù)查CT或MRI平掃及增強檢查，評價治療效果。隨訪日期截止至2011-03-31。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，各組累計生存率采用Kaplan-Meier曲線，并利用log-rank檢驗各組生存率曲線分布是否相同，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較 KMG組與對照組患者性別構(gòu)成、肝功能分級、腫瘤大小、有無子灶、有無門脈瘤栓之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組資料具有可比性（表1）。

2.2 兩組治療前后腫瘤大小變化 治療后1～1.5個月，60例患者腫瘤縮小≥30%（圖1），其中對照組24例（18.8%），KMG組36例（46.2%）。兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.107, P＜0.05）。

表1 KMG組與對照組患者基本資料比較

2.3 兩組術(shù)后生存率比較 至隨訪結(jié)束時，69例死亡，137例存活，死亡原因包括腫瘤進展和轉(zhuǎn)移、與肝病相關(guān)的并發(fā)癥。KMG組患者治療3個月、6個月累計生存率分別為96.1%和92.3%，而對照組分別為89.8%和87.5%，兩組累計生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；KMG組患者治療9個月、1年累計生存率分別為89.7%和80.8%，而對照組分別為73.4%和57.8%，兩組累計生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝11.102, P＜0.05），KMG組9個月與1年累計生存率優(yōu)于對照組，見圖2。

3 討論

TACE在中晚期肝癌治療中應(yīng)用廣泛，目前短期療效顯著，而中長期療效差。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多支供血、栓塞不完全及術(shù)后側(cè)支循環(huán)形成等導(dǎo)致腫瘤不能完全壞死，完全壞死率僅為5%，造成復(fù)發(fā)[6]。鑒于此，術(shù)中栓塞完全、防止或降低側(cè)支循環(huán)的形成是提高單次介入療效的直接方法。肝動脈的末梢栓塞能有效防止腫瘤供血的側(cè)支循環(huán)形成，血流阻斷相對完全和持久，防止肝內(nèi)動脈循環(huán)的重建[7,8]。因此，能夠完全充填不同直徑的血管管腔且降解時間較長的栓塞劑最適宜于栓塞治療[9]。

KMG是一種新型的末梢血管栓塞劑，直徑100～300μm或150～450μm的微球可以栓塞至肝動脈末梢小動脈水平，其栓塞后不會產(chǎn)生潛在側(cè)支循環(huán)血管兩端的壓力差，不易形成繼發(fā)性側(cè)支循環(huán)；并且即使堵塞在較大管徑血管內(nèi)的微球，經(jīng)自身降解及血流沖擊作用，可遷移到更細(xì)小的分支內(nèi)；直徑合適的微球還可以阻斷腫瘤周邊的動靜脈瘺，從而提高TACE的療效[10]。另外，KMG在人體內(nèi)降解時間為3～6個月，既防止了腫瘤血管很快再通，又防止側(cè)支循環(huán)的出現(xiàn)，可更長久地阻斷靶血管[11]。KMG與碘化油、抗癌藥物混合使用具有協(xié)同作用，即碘化油進入腫瘤細(xì)胞內(nèi)外，KMG位于末梢小動脈，阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供血，使腫瘤壞死，同時使碘化油能夠持續(xù)存留，帶藥栓塞劑在切斷腫瘤血管的同時，阻斷血流對藥物的沖刷作用，使藥物在腫瘤組織內(nèi)保持較高的濃度和較長的時間，可提高抗腫瘤藥物的療效，降低其全身毒副作用，具有化療與栓塞雙重作用[12]。

圖1 海藻酸鈉微球栓塞治療原發(fā)性肝癌前后CT及數(shù)字減影血管造影（DSA）表現(xiàn)?；颊吣?，56歲，原發(fā)性肝癌。A、B.橫斷面增強CT示術(shù)前肝右葉低血供病變，邊界欠清；C、D. DSA造影示腫瘤血管稀少，染色淺淡；E、F. KMG栓塞治療1次后，DSA造影示腫瘤血管進一步減少；G～J. KMG栓塞治療后6個月，CT示病變明顯縮小，邊界清楚，無明顯強化（G、H）；DSA造影未見明確腫瘤染色（I、J）

圖2 原發(fā)性肝癌患者生存曲線

本研究聯(lián)合應(yīng)用碘化油和KMG，首先利用碘化油流動性好的特性，栓塞腫瘤部分毛細(xì)血管，再聯(lián)合應(yīng)用KMG，栓塞剩余毛細(xì)血管及末梢小動脈，利用KMG生物相容性好、降解時間長的特點，使腫瘤靶血管血流中斷時間加長，減少血流對碘化油的沖刷作用，阻塞更徹底。本研究證實，KMG組復(fù)查腫瘤大小、壞死范圍的測定，以及治療后患者9個月、1年累計生存率均優(yōu)于傳統(tǒng)碘化油栓塞劑的治療效果，表明KMG作為一種新型的栓塞劑，有望改善不能手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者的生存預(yù)后。同時，因KMG降解時間長，提高單次TACE治療效果，使得TACE治療間隔延長，最大程度地保護了患者的肝功能，又減輕了其經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。在復(fù)查過程中還發(fā)現(xiàn)，KMG組腫瘤壞死明顯，血管造影顯示腫瘤供血血管分支減少，即使血供不太豐富的腫瘤，栓塞治療后也有較好的治療效果。這可能與KMG具有較好的血管管腔適形能力的特性有關(guān)，能夠在細(xì)小動脈水平上最大限度地阻斷腫瘤供血血管。

總之，KMG作為一種新型的栓塞劑，其聯(lián)合碘化油栓塞治療肝癌的療效明顯優(yōu)于單純應(yīng)用碘化油的栓塞治療[13]，能夠減少碘化油的流失，增強栓塞血管的效應(yīng)，使腫瘤壞死更徹底，提高原發(fā)性肝癌患者的TACE治療效果，可以延長患者的生存時間，在肝癌的TACE中具有良好的應(yīng)用前景。

[1] Choi JW, Park JY, Ahn SH, et al. Efficacy and safety of transarterial chemoembolization in recurrent hepatocellular carcinoma after curative surgical resection. Am J Clin Oncol, 2009, 32(6): 564-569.

[2] Zhong C, Guo RP, Li JQ, et al. A randomized controlled trial of hepatectomy with adjuvant transcatheter arterial chemoembolization versus hepatectomy alone for stageⅢA hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol, 2009, 135(10): 1437-1445.

[3] Molinari M, Kachura JR, Dixon E, et al. Transarterial chemoembolisation for advanced hepatocellular carcinoma: results from a North American cancer centre. Clin Oncol, 2006, 18(9): 684-692.

[4] 劉兆玉, 單明, 盧再鳴, 等. 海藻酸鈉微球顆粒子宮動脈栓塞治療子宮肌瘤的療效分析.中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志, 2006, 17(1): 12-14.

[5] 孫偉, 周純武, 李忱瑞. 海藻酸鈉微球栓塞劑在腫瘤治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀. 癌癥進展, 2009, 7(1): 52-55.

[6] 樊代明, 韓國宏, 孟祥杰. 提高肝癌介入治療的療效. 中華消化雜志, 2006, 26(5): 289-290.

[7] 吳漢平, 馮敢生. 肝癌介入治療的現(xiàn)狀與展望. 臨床放射學(xué)雜志, 2005, 24(3): 273-276.

[8] Doppman JL, Girton M, Kahn R. Proximal versus peripheral hepatica artery embolization experimentalstudy in monkeys. Radiology, 1978, 128(3): 577-588.

[9] Gomes AS, Rosove MH, Rosen PJ, et al. Triple drug transcatheter arterial chemoembolization in unresectable hepatocellular carcinoma: assessment of survival in 124 consecutive patients. Am J Roentgenol, 2009, 193(6): 1665-1671.

[10] 徐克, 于世平. 原發(fā)性肝癌的肝動脈化療栓塞治療. 中國實用外科雜志, 2004, 24(8): 463-465.

[11] Nitta N, Ohta S, Tanaka T, et al. Gelatin microspheres: initial clinical experience for the transcatheter arterial embolization. Eur J Radiol, 2008, 67(3): 536-540.

[12] Eroglu M, Kursaklioglu H, Misirli Y, et al. Chitosancoated alginate microspheres for embolization and/or chemoembolization: in vivo studies. J Microencapsul, 2006, 23(4): 367-376.

[13] 楊建東, 孔曼, 黃希芬, 等. 應(yīng)用海藻酸鈉微球聯(lián)合碘化油經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞治療肝癌. 中國介入影像與治療學(xué), 2010, 7(3): 225-227.

（責(zé)任編輯 張春輝）

Efficacy of Kelp Micro Gelation Combined with Lipiodol in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma

Purpose To analyze the value of kelp micro gelation (KMG) combined with transcatheter hepatic artery chemoembolization (TACE) in the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC).Materials and Methods 206 patients with HCC confrmed by pathology or laboratory tests and underwent TACE were divided into KMG group (n＝78, TACE+KMG) and control group (n＝128, TACE only). The changes in tumor size, necrosis and the cumulative survival rates in 3 months, 6 months, 9 months and 1 year after surgery were compared.Results There was no significant difference between control group and KMG group in clinical and pathological data (P＞0.05). 60 of 206 tumors shrank more than 30%, in which 36 cases were in KMG group and 24 in control group, and tumor volume reduced greater in the KMG group (χ2＝4.107, P＜0.05). The cumulative survival rates in 3 months and 6 months were 96.1% and 92.3%, respectively in KMG group, 89.8% and 87.5% respectively in control group. There was no signifcant difference between KMG group and control group (P＞0.05). The cumulative survival rates of KMG group in 9 months and 1 year were 89.7% and 80.8%, respectively, and those of control group were 73.4% and 57.8% respectively. There were signifcant differences between KMG group and control group (P＜ 0.05).Conclusion KMG combined with lipiodol in embolization therapy of HCC can enhance the effect of vascular thrombosis, and increase survival. KMG can be used as a new option of TACE.

Liver neoplasms; Alginates; Microspheres; Iodized oil; Chemoembolization, therapeutic

李忱瑞

2012-03-23

10.3969/j.issn.1005-5185.2012.08.022

2012-04-18