18F-FDG PET/CT對骨肉瘤新輔助化療療效評估的進展

李洪濤 沈贊

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內科，上海 200233

骨肉瘤是青少年原發(fā)性惡性骨腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤。由于新輔助化療的治療進展，使得原本<20%的5年生存率提高到60%～70%［1-2］，而骨肉瘤在新輔助化療后的原發(fā)灶腫瘤組織壞死率(以下簡稱壞死率)對于患者的預后具有決定性意義，根據(jù)Salzer-Kuntschik標準，當壞死率≥90%時預后較好，而壞死率＜90%時，預后相對較差［3-5］。對于那些經(jīng)標準化療方案治療后未達到較好壞死率的患者，需要增加化療次數(shù)以取得較好的反應性。通過病理學檢驗壞死率是目前驗證新輔助化療療效的主要手段，因病理評估多為術后回顧性評估，故有其局限性。因此，尋找有效的檢測手段或檢測指標在手術前預測化療療效，并在術前及時調整治療顯得尤為重要。

預測化療效果的檢測方法主要有：分子標志和核醫(yī)學聯(lián)合影像檢查。在分子標志中，諸如P糖蛋白、熱休克蛋白等均顯示對化療療效有一定預測性，但其臨床應用價值尚待進一步研究［6-7］。在核醫(yī)學和影像檢測方面，18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像(18-f1uoro-2-deoxy-D-glucose positron emision tomography-computed tomography，18F-FDG PET/CT)、MRI或兩者聯(lián)合評估顯示出了獨特價值。

18F-FDG PET/CT結合了代謝現(xiàn)象(PET)和解剖現(xiàn)象(CT)兩方面的特征，能同時反應腫瘤病灶的狀況，由于18F-FDG能被腫瘤細胞吸收并標示腫瘤細胞對糖代謝的活躍程度，因而可從一定程度上反應腫瘤細胞的狀態(tài)。基于此原理，18F-FDG PET/CT檢測手段已應用于評估多種腫瘤對新輔助化療的反應性。目前已有多項研究證明了18F-FDG PET/CT能夠對骨肉瘤新輔助化療進行療效評估。本文根據(jù)PET檢測的不同參數(shù)對這些研究進行綜述。

1 腫瘤-本底比值(tumor to normal background activity ratio，TBR)

TBR反映腫瘤組織相對正常對照組織的代謝活性程度，通過計算興趣區(qū)域(region of interest，ROI)與該部位相同的對側攝取值之比而得到，TBR是衡量腫瘤葡萄糖代謝活性和評估化療效果的有效指標。

化療后骨肉瘤患者的TBR較化療前明顯下降，這一點在化療后壞死率高的患者中更為明顯。Schulte等［8］成功地運用TBR的降低預測了骨肉瘤患者化療后壞死率。根據(jù)Salzer-Kuntschik分級，27例患者經(jīng)過COSS 86b 或COSS 96標準方案化療后，有17例獲得了良好的化療效果，10例化療效果不佳。通過比較化療前及化療后手術前患者的TBR發(fā)現(xiàn)，在化療療效好的患者中，TBR2(化療后TBR)與TBRl(化療前TBR)之差值下降約8個單位，而在壞死率較低的患者中，TBR2與TBR1之差值下降約3個單位，通過進一步分析，將TBR2與TBR1之比值等于0.6作為判斷骨肉瘤壞死率高低的標準，所有化療效果良好的患者以及10例化療效果不理想患者中的8例都得到了準確的判斷，其陽性預測值(positive predictive value，PPV)為89.5%，陰性預測值(negative predictive value，NPV)為100%。

Franzius等［9］運用類似指標T∶NT(tumor to no tumor)檢測了11例骨肉瘤患者化療前后T∶NT變化發(fā)現(xiàn)，在對化療反應性好的患者中，其T∶NT在化療后減少了約30%，而這一現(xiàn)象在化療反應性差的患者中并未發(fā)現(xiàn)。因此將這一降低比例作為區(qū)分患者對化療的反應性的臨界值，即化療后T∶NT降低比例>30%的患者化療反應性較好。此項研究同時還發(fā)現(xiàn)，在接受放療的患者中T∶NT亦能顯著降低。

在國內的一項納入15例骨肉瘤患者的研究中，通過對比化療前后TBR比值和化療后反應性發(fā)現(xiàn)，TBR2與TBR1比值與化療反應性具有顯著相關性，其中TBR2與TBR1比值<0.46的患者化療反應性好，而比值>0.49的患者化療反應性差［10］。

2 標準攝取值(standardized uptake value，SUV)

SUV是FDG PET衡量腫瘤細胞葡萄糖代謝的另一個重要參數(shù)，SUV是根據(jù)ROI的攝取值與FDG注射量及體重標準化而得到，SUV包括最大標準攝取值(SUVmax)和平均標準攝取值(SUVmean)。通常SUVmax值較SUVmean應用廣泛，是鑒別腫瘤良惡性的有效指標，以SUVmax=2.0作為標準有著很好的靈敏性和特異性。

在對骨肉瘤化療反應性比較中，SUV2(化療后SUV)通常比SUV1(化療前SUV)低，且SUV2與壞死率呈負相關，即SUV2越低，壞死率越高(表1)。Huang等［11］通過分析10例骨肉瘤患者化療前后SUV值發(fā)現(xiàn)，平均SUV1為8.2，SUV2平均值為4.4。Choan等［12］對70例骨肉瘤患者分別在化療前及手術前2周進行了PET掃描，經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)化療后SUV2<2的患者在化療反應性較好，對于SUV上限，研究發(fā)現(xiàn)SUV2>5的患者化療反應性較差。

Hawkins等［13］在對18例骨肉瘤患者的治療中發(fā)現(xiàn)，平均SUV1為8.2，平均SUV2則為3.3，同時發(fā)現(xiàn)SUV2與SUV1之比與化療后壞死率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，在壞死率高的患者中平均SUV2為2.1，壞死率低的患者則為3.3，而SUV2與SUV1之比則相應為0.47和0.59。Hamada等［14］對11例骨肉瘤患者化療后SUV2進行比較后發(fā)現(xiàn)，在化療后壞死率高的患者中，SUV2顯著低于壞死率低的患者(1.93±0.50 vs 5.86±2.55)，因而該作者將SUV2=2.5作為臨界值來預測壞死率，其PPV與NPV均為100%。同時他們還發(fā)現(xiàn)在壞死率高的患者中，SUV2與SUV1之比顯著高于壞死率低的患者(0.74±0.11 vs 0.26±0.39)，故將SUV2與SUV1之比等于0.5作為臨界值的PPV與NPV分別為80%和100%。

alue Ref.e v[10][8]][13][9[11][14][12]2.0-6.4tandardized uptak e0.33 3.0-12.5.9 1.8-12.8 1.7-9.6 3.9-11 3.19-9.85 Rang : SUV Median 5.0 Post 7.93.17.44 er Mean No respond 2.24-2 4.53 4.57 3.18 5.86 4.4-8.9 3.26-2-18.24 3.0-12.5 2.3-13.4 Range2.2 1.4-12.6 5.65 or to normal background activity ratio; S um: T Pre Median 9.64 6.654.34.78.15BR 90%; T Mean 6.696.9 10.01sis＜e 6.37 ith necro 11 Rang 0.32-17.5.9 0.9-1.1-2.3 1.1-2.7 1.6-3.2 2.2-3.2 1.14-2.32 1.5-16.6 stPo Median 2.271.52.02.12.74.5 90%/number of patients w 1.92.012.11.93sis ≥onder Mean ith necro e Resp Rang 3.89-33.2 13.62.24 2.3-20.6otherapy.4.7-2.2-13.8 9.3-13.6 5.46-1 2.4-47.5 b er of patients wost: P ost-chem Pre Median4.3105.55 4.25 11.45 8.0um: N/N RNT4.4 Mean th erapy; P 7.45 5.06 7.89 bers of patients that includ ed; Rre: P re-chem oor; P TPE TB T∶TB RVVVVV SU SU SU SU SU o r to no tumum: T 17/10 33/37um NR/N 9/28/7 5/13 2/85/6 N: NNTT∶TC/TEP GDF-F81比y b對de數(shù)n n參acs項a各mo后cr前aso療et化s o者ht患i w瘤 st肉ne骨ita對Tp C/ ni s TEre P te GD m a F-ra F p e 8 1ht 1 fo n表osirapmoC 1 .baT

上述研究中，SUV2與SUV1之比顯示出了與壞死率的相關性及一定的預測價值，但與上述研究結論不同，Gaston等［15］研究發(fā)現(xiàn)，雖然將SUV2=2.5作為臨界值顯示出與壞死率的顯著相關性(P<0.05)，但SUV2與SUV1之比與壞死率的相關性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.07)。同樣，Ye等[10]也沒有發(fā)現(xiàn)SUV2與SUV1的比值對壞死率的預測價值。Hawkins等［13］也將SUV2<2及SUV2與SUV1之比<0.5作為預測化療療效的預測因子，但效果并不理想。另外Huang等［11］通過對比PET攝取值計算平均壞死率為22%，這與組織學平均壞死率54.5%相比有一定差距。這些研究說明，SUV在檢測腫瘤活性方面仍存在一定局限性，因此需要進一步探索其他參數(shù)與之聯(lián)合或相互補充，完善評估系統(tǒng)。

3 其他參數(shù)

3.1 腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume，MTV)和注射劑量比(percentage of injection dose，%ID)

由于Gaston等［15］研究發(fā)現(xiàn)SUV值在化療前后的改變對于預測壞死率無顯著相關性，提出可以通過MTV參數(shù)來進行補充，MTV是通過對ROI的三維像素計算而來，MTV在化療后下降超過50%，即MTV2(化療后MTV)與MTV1(化療前MTV)之比<0.5則被視為反應良好，故將MTV2與MTV1之比<0.5作為判斷壞死率的臨界值(P<0.05)，其PPV和NPV分別為100%和67%，然而MTV2與MTV1之比并非越低越好，當MTV2與MTV1之比<0.1時，則與壞死率的相關性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.48)。Gaston等［15］同時引入了另外一個觀察指標：%ID，這個指標是指在腫瘤內聚集的18F-FDG占總注射量的百分比，作者通過對比該參數(shù)前后比值發(fā)現(xiàn)，%ID2(化療后%ID)與%ID1(化療前%ID)之比<0.3(%ID化療后下降70%)與壞死率顯著相關，其PPV和NPV分別為90%和78%。

3.2 腫瘤代謝體積變化比(metabolic volume change ratio，MVCR)

Choan等［12］對70例骨肉瘤患者分別在化療前及手術前2周進行了PET掃描，經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)，化療后SUV2<2的患者化療反應性較好，而SUV2>5的患者化療反應性較差，對于那些2＜SUV2＜5的患者，該作者提出可以通過聯(lián)合MRI檢查計算出MVCR值來確定，即MVCR<0.65提示化療反應性好，這一預測模型的PPV和NPV分別為97%和95%。

MVCR計算公式[12]：

SUV change ratio (SCR)=SUV2/SUV1；

Volume change ratio (VCR)=TVafterchemotherapy/TVbeforechemotherapy；

Metabolic volume change ratio (MVCR)=SCR×VCR。

4 總結

綜上所述，在評價骨肉瘤新輔助化療療效方面，18F-FDG PET/CT是一項無創(chuàng)、安全的可選手段，相比檢測分子標志物更加直觀、可靠。在已知的18F-FDG PET/CT評估系統(tǒng)中，TBR2、SUV2的下降、TBR2與TBR1之比及SUV2與SUV1之比值與壞死率呈正相關，但其對壞死率的預測價值仍存在一定爭議(表2)。

表2 18F-FDG PET/CT對骨肉瘤患者化療前后各項參數(shù)預測值對比Tab.2 Comparison of the predictive value of 18F-FDG PET/CT parameters in patients with osteosarcoma

目前大多數(shù)研究者均發(fā)現(xiàn)，化療后SUV2<2(或2.5)及SUV2與SUV1之比<0.5的患者提示化療反應性較好，而對于處于灰區(qū)(2＜SUV2＜5)的患者可利用FDG PET的其他參數(shù)進行綜合預測，MTV、MVCR及%ID似乎增強了18F-FDG的預測價值。然而，由于技術限制上述研究仍有不足之處：①TBR和SUV均為半定量指標，在衡量病灶代謝活性方面的定性分析上存有局限性［16］，有待于新的分析方法或新的顯像劑來彌補這一缺陷；②需要指出的是，這些研究中大部分由于樣本量較小，故其統(tǒng)計學可信度尚待驗證，因而未來需要大樣本的對照研究進一步評估這一檢測方法的有效性。

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