標準治療提高ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤患者的預后：附76例報告

陳勇 楊蘊 王春萌 師英強

1. 天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科，天津 300060；2. 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

*: 現(xiàn)就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科。

滑膜肉瘤是組織學高度分化的軟組織腫瘤，占軟組織腫瘤的10%～20%［1］，好發(fā)于青年下肢關節(jié)，預后較差［2］。滑膜肉瘤有兩種組織學亞型：雙相和單相。其有特征性的基因移位(X; 18;p11; q11)，形成SYT-SSX融合基因。多項研究已證實與滑膜肉瘤生存相關的預后因素包括年齡、腫塊大小、組織學分級［3］、邊界和有絲分裂象、美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期［4］、組織學亞型、p53過度表達和SYT-SSX融合類型［1，5］。放化療對滑膜肉瘤預后有積極影響［6-8］，但對于ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤，其治療仍無固定模式［9］。

美國國家綜合腫瘤網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建議應用多種方法治療ⅡB、Ⅲ期腫瘤［10］，包括：①單獨手術；②手術后聯(lián)合放療，加用或不加用化療；③新輔助化療，然后手術和輔助化療；④新輔助化療，然后手術和放療；⑤新輔助化療、放療后聯(lián)合手術治療。目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)證實哪種治療方法效果最好，不同分期和亞型的治療效果是否不同也鮮見報道。最近的研究證實，腫瘤直徑≥5 cm的原發(fā)肢體滑膜肉瘤，遠處轉移發(fā)生率超過53%，5年腫瘤相關的病死率為37%［8］。對于軟組織肉瘤化療缺乏Ⅰ級水平的證據(jù)，但有報道認為對于高度惡性腫瘤，系統(tǒng)化療可改善疾病生存和無轉移生存［11-12］。放療對于降低軟組織肉瘤的局部復發(fā)也是一種有效的治療方法［13］，NCCN建議對于高度惡性或切緣不滿意的病變，放療是重要的治療方法。因此對于高風險的滑膜肉瘤，我們將接受化療、放療和手術三者結合的治療為標準治療(standard treatment，ST)，其他的治療方法為非標準治療(non-standard treatment，NST)，包括：①單純手術；②術后輔助化療，不聯(lián)合放療；③術后輔助放療，不聯(lián)合化療。本研究的目的主要是觀察治療方式對于疾病特異性生存(disease specific survival，DSS)，局部無復發(fā)生存(local recurrence free survival，LRFS)和無轉移生存(distant recurrence free survival，DRFS)的影響。分析標準治療是否對ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤患者有益。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院1993—2008年經(jīng)術后病理診斷確診，且符合AJCC 2010年軟組織腫瘤分期為ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤76例，其中男性36例(47%)，女性40例(53%)；中位年齡為32歲(12～73歲)。腫瘤發(fā)生在肢體52例(68%)，發(fā)生在軀干24例(32%)。鏡下切緣52例(68%)為陰性，24例(32%)為陽性。ST組患者腫瘤直徑平均為7.8 cm(5～25 cm)，組織學亞型單相29例，雙相16例；NST組患者腫瘤直徑平均為7.5 cm(5～23 cm)，組織學亞型單相20例，雙相11例(表1)。

1.2 治療方法

1.2.1 手術治療

所有患者均接受根治性手術治療，其中70例(92%)接受保肢手術并切除原發(fā)病變，6例(8%)接受截肢手術。術前評價腫瘤可切除者行保肢手術，不具備保肢指征者行截肢手術。切除范圍為腫瘤整塊組織連同周圍至少1 cm正常組織或相當厚度致密筋膜組織(包括血管外膜、神經(jīng)束膜、骨膜等)，軟組織缺損較大者行皮瓣修復術。

1.2.2 化療及新輔助化療

化療依據(jù)NCCN 2011年軟組織肉瘤有關ⅡB、Ⅲ期的指南。當腫瘤累及神經(jīng)血管束或出現(xiàn)壓迫癥狀時，給予誘導性治療；誘導治療后，再次評估病變以重新對腫瘤分期，判定誘導治療有效性。誘導治療方法包括：在劑量為20～40 Gy(平均為30 Gy)的放療后，給予靜脈MAID方案(α-巰乙基磺酸鈉、多柔比星60 mg/m2，連續(xù)2 d用藥；異環(huán)磷酰胺10 g/m2，連續(xù)5 d；達卡巴嗪250 mg/m2，連續(xù)5 d)或相同劑量強度AIM方案(多柔比星、異環(huán)磷酰胺，α-巰乙基磺酸鈉)，均為3～4周為1個周期，共2～4個周期。若疾病出現(xiàn)進展，術后化療改為大劑量異環(huán)磷酰胺(15 g/m2，連續(xù)5 d)。當患者在誘導治療后不具備保肢指征時進行截肢。

表1 臨床、病理、治療各參數(shù)之間的相關性Tab.1 Correlation between clinical, pathological and treatment parameters

1.2.3 放療

腫瘤累及神經(jīng)血管束，預計無法獲得滿意切緣或切除后預計功能損毀嚴重時給予術前放療，術前放療劑量為20～40 Gy，平均為30 Gy，分割劑量為每次200 cGy，共10～20次，視患者耐受及接受程度，以及腫瘤的反應而定。術后放療在術后3個月內完成，對于術前放療者，術后追加放療，術前未放療者常規(guī)外照射放療，總劑量為65 Gy。

1.3 隨訪

患者的隨訪時間為6～176個月，中位隨訪時間為68個月。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，統(tǒng)計變量為診斷時患者年齡、性別、腫瘤大小、組織學亞型、組織學分級、切緣狀態(tài)、放療和化療。對于DSS、LRFS和DRFS行單變量和多變量分析。生存曲線通過Kaplan-Meier方法進行計算，并通過Log-rank檢驗進行比較。多變量分析以Cox回歸比例模型為依據(jù)，以鑒定與預后相關的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 DSS

ST組患者5年和10年的DSS分別為71%和53%，而NST組分別為41%和37%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。多變量分析顯示，年齡<35歲、R0/R1切除、化療及ST是DDS的獨立預后因素(表2)。

2.2 LRFS

ST組患者的5年和10年的LRFS為84%和67%，而NST患者分別為63%和49%。ST組顯著高于NST組(P<0.05)。ST組出現(xiàn)轉移的時間平均為19個月，NST組平均為6個月(P<0.01)。在多變量分析結果顯示，放療、R0/R1切除及ST是降低局部復發(fā)的獨立預后因素(表3)。

表2 DSS的單因素和多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis for DSS

表3 LRFS的各種因素的單變量和多變量分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis for LRFS

2.3 DRFS

ST組患者5年和10年的DRFS分別為62%和35%，而NST組分別為33%和24%，ST組顯著高于NST組(P<0.01)。多變量分析顯示，患者年齡<35歲、R0/R1切除及ST是DRFS的獨立預后因素(表4)。

表4 DRFS的各種因素的單變量和多變量分析Tab.4 Univariate and multivariate analysis for DRFS

3 討 論

從20世紀90年代早期開始，肉瘤的治療已形成包括手術、放化療和免疫治療等的綜合治療模式［13］，但是手術仍為治療軟組織肉瘤的主要方法［10］。軟組織肉瘤發(fā)病率低，其中滑膜肉瘤發(fā)病率更低，且由于存在不同分期和亞型，以及年代的不同可能導致數(shù)據(jù)難以一致，使得在某一機構對某一種類型肉瘤進行治療分析很難獲得滿意的樣本量［14］。

本研究在進行了中位68個月的隨訪后，ST組的患者DSS和DRFS比Nedea's等［12］報告的數(shù)據(jù)高。ST組患者DSS提高可能與滑膜肉瘤對化療敏感有關。對于局部復發(fā)，放療的重要性已經(jīng)闡明，ST患者全部接受輔助放療，NST組僅16例接受術后放療。多位研究者報道，組織學邊界和放療是LRFS的獨立預后因素［1，7-8，13］。我們曾對76例患者建議放療，但NST組有15例患者拒絕放療。結果顯示，5年后ST組的LRFS顯著高于NST組(84% vs 63%)。這與既往所報道的不論是對于局部控制還是提高生存率，放療在治療軟組織肉瘤中的重要性是一致的［13，15］。因此目前NCCN指南建議對肢體肉瘤行放療，包括高度惡性病變，低度惡性病變腫瘤直徑>5 cm，或陽性切緣［10］。最近的研究還證實，滑膜肉瘤高?；颊呋熍cDSS和DRFS改善相關［17-18］。

由于本研究為回顧性分析研究，可能存在一定的偏倚。為減小偏倚，應盡量在組間匹配明顯影響預后的因素。本研究發(fā)現(xiàn)，ST患者的臨床和病理特征，包括年齡、腫瘤大小和組織學亞型與NST患者非常相似。作為區(qū)域軟組織腫瘤治療中心，每年僅20例ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤患者前來就診，對于實施一項臨床、組織學和治療特異性隨機試驗是困難的。因此，需要國家或國際多中心的合作以積累足夠的病例，從而實施前瞻性隨機對照研究，并提供最可靠的數(shù)據(jù)證明治療的效果。

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