乳腺癌的新輔助化療

陳盛 陳燦銘

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤血系，上海 200032

新輔助化療是指對(duì)非轉(zhuǎn)移性腫瘤在應(yīng)用局部治療前進(jìn)行的全身性的、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療，目前已成為乳腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)中的重要組成部分。由于各種文獻(xiàn)報(bào)道中對(duì)新輔助化療的描述的角度不同，這種腫瘤治療的方式又曾分別被稱為術(shù)前化療、首次化療和誘導(dǎo)化療。在乳腺癌中，其主要目的在于：①對(duì)不適用手術(shù)的局部晚期乳腺癌患者降低分期，使手術(shù)成為可能；②對(duì)部分可手術(shù)的早期乳腺癌患者提高保乳手術(shù)的可能性和成功率；③獲得早期的腫瘤生物學(xué)特性及對(duì)化療藥物的敏感性資料。

乳腺癌新輔助化療的最重要的理論依據(jù)來(lái)源于以下兩個(gè)生物學(xué)假說(shuō)：①Fisher等［1］通過(guò)大量的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌腫瘤原發(fā)病灶切除24 h之后，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)和外周血循環(huán)中的生長(zhǎng)因子濃度出現(xiàn)升高，并可持續(xù)7～10 d，這種現(xiàn)象提示腫瘤原發(fā)病灶切除后，轉(zhuǎn)移病灶中大量周期外的G0期腫瘤細(xì)胞進(jìn)入增殖期，轉(zhuǎn)移腫瘤可很快出現(xiàn)快速增長(zhǎng)。而手術(shù)前的細(xì)胞毒性藥物的化療則可有效抑制殘存腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。②腫瘤耐藥細(xì)胞的數(shù)量隨腫瘤細(xì)胞總體數(shù)量的增多而不斷增多。這兩種假說(shuō)是相互統(tǒng)一的。后者認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的增大的同時(shí)還包含有耐藥細(xì)胞數(shù)的增多，耐藥細(xì)胞數(shù)的增加不僅源于其自身固有的增殖性，還源于非耐藥細(xì)胞株的不斷突變。而Fisher等［1］的術(shù)后殘余灶加速生長(zhǎng)的假說(shuō)則支持非手術(shù)切除范圍中的殘余腫瘤細(xì)胞在原發(fā)病灶切除后加速生長(zhǎng)，導(dǎo)致其中耐藥細(xì)胞的進(jìn)一步增多，并最終成為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因之一。因此，乳腺癌新輔助化療不僅希望達(dá)到縮小乳腺癌原發(fā)病灶，提高局部治療的療效的目的，而且還希望通過(guò)適當(dāng)?shù)男g(shù)前化療，殺滅亞臨床微小轉(zhuǎn)移病灶并防止耐藥細(xì)胞株的產(chǎn)生，從而有效提高乳腺癌患者的長(zhǎng)期生存率。

1 新輔助化療的適應(yīng)證

1.1 局部晚期乳腺癌

自上世紀(jì)70年代新輔助化療出現(xiàn)以來(lái)，其應(yīng)用于局部晚期乳腺癌的臨床價(jià)值已得到公認(rèn)。對(duì)于這類患者，新輔助化療的作用在于使不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，以及改善晚期乳腺癌患者的預(yù)后［2］。研究顯示，新輔助化療后獲得病理完全緩解(pathological complete response，pCR)的患者無(wú)病生存期(disease free survival，DFS)及總生存期(overall survival，OS)均顯著延長(zhǎng)［3-5］?？墒侵两駷橹?，尚無(wú)大樣本隨機(jī)化臨床試驗(yàn)證明新輔助化療是否能提高未獲得病理完全緩解(non- pathological complete response，non-pCR)局部晚期乳腺癌患者的長(zhǎng)期生存率。

對(duì)于炎性乳癌，在新輔助化療后接受手術(shù)及術(shù)后放療的患者中，5年DFS及OS分別為22%～48%、30%～70%。約30%患者可無(wú)瘤生存期可達(dá)20年以上［6］。因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療對(duì)于炎性乳癌也是合理的治療選擇。

1.2 可手術(shù)早期乳腺癌

作為最初設(shè)計(jì)的目的之一，新輔助化療使一部分最初不能接受保乳治療患者的保乳需求得到了滿足。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前化療后接受了保乳手術(shù)的患者比例達(dá)到了67.8%，顯著高于未行新輔助化療患者(59.8%，P=0.002)［7-9］。值得注意的是，盡管大量患者通過(guò)新輔助化療達(dá)到了保乳手術(shù)的要求，其復(fù)發(fā)率與生存率仍比化療前即符合保乳手術(shù)指證的患者高［10］。從根本上說(shuō)，這部分患者的預(yù)后仍與原分期相關(guān)，多數(shù)專家傾向于其術(shù)后的治療原則應(yīng)遵循新輔前分期狀態(tài)進(jìn)行。因此對(duì)于腫塊較大的高危患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮保乳的選擇。

某些學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療的適應(yīng)證應(yīng)擴(kuò)展到所有可應(yīng)用輔助化療的早期乳腺癌患者。但目前來(lái)看，這一看法是值得商榷的。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于主要為臨床Ⅰ期和Ⅱ期的乳腺癌患者而言，新輔助化療除了在保留乳房手術(shù)比例方面具有優(yōu)勢(shì)外，新輔助化療組和輔助化療組患者之間在總體生存率、無(wú)瘤生存率和局部復(fù)率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)［1，11-12］，其原因可能是對(duì)新輔助化療藥物敏感者也能夠在相應(yīng)的輔助化療中受益。

1.3 隱匿性乳腺癌

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療可應(yīng)用于以區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為臨床表現(xiàn)的隱匿性乳腺癌。具體臨床試驗(yàn)資料還非常有限。

2 新輔助化療的模式

2.1 方案的聯(lián)合和序貫

從新輔助化療的開始應(yīng)用至今，有各種各樣的化療方案被相繼應(yīng)用于乳腺癌的治療。為了提高新輔助化療后腫瘤的緩解效果，新輔助化療的方案多采用聯(lián)合化療的方案。在近20多年中，世界各地包括歐洲和美國(guó)的許多癌癥研究中心進(jìn)行了大量的乳腺癌新輔助化療的研究，幾乎所有的乳腺癌輔助化療方案都曾被應(yīng)用于乳腺癌的新輔助化療研究。各種聯(lián)合或單藥的乳腺癌新輔助化療方案的總體有效率可達(dá)到47%～88%。最早的新輔助化療方案主要是包含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療方案，如NSABP B-18試驗(yàn)中采用術(shù)前4個(gè)療程的AC方案，EORTC 10902臨床試驗(yàn)中術(shù)前采用4個(gè)療程的FEC方案等，進(jìn)入20世紀(jì)90年代后，隨著腫瘤新藥的開發(fā)應(yīng)用，紫杉類藥物、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱等藥物也相繼作為聯(lián)合化療方案藥物進(jìn)入乳腺癌新輔助化療的臨床試驗(yàn)。初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，多藥聯(lián)合或序貫的新輔助化療方案應(yīng)用相比單藥能取得更高的臨床緩解率。

目前，紫杉類藥物在乳腺癌新輔助化療中是常用的藥物。NSABP B27臨床試驗(yàn)通過(guò)隨機(jī)化分組，研究術(shù)前AC方案化療4個(gè)療程后，再行術(shù)前4個(gè)療程或術(shù)后4個(gè)療程多西他賽化療［13-14］。相比較于單純于術(shù)前行4個(gè)療程AC方案化療，是否能有效提高無(wú)瘤生存率和總體生存率。結(jié)果顯示，AC方案新輔助化療后，再加用多西他賽術(shù)前化療(而不是術(shù)后)能提高臨床緩解率、病理緩解率和腋淋巴結(jié)的陰性率，但不能提高保留乳房手術(shù)率。對(duì)于在新輔助化療方案中序貫還是密集使用紫杉類，還存在著一定的爭(zhēng)議。對(duì)于TAC或AC-T的新輔助化療方案目前均有報(bào)道。GEPAR-DUO臨床試驗(yàn)從1999年6月—2001年9月共入組913例可手術(shù)的乳腺癌患者(T2-3、N0-2、M0)［15］。隨機(jī)分為2組，ADOC組患者455例接受AD(多柔吡星50 mg/m2，多西他賽75 mg/m2)方案，每2周1次，4個(gè)療程。然后采用多西他賽(100 mg/m2)序貫治療，3周1次，共4個(gè)療程。AC-DOC組患者458例接受AC(多柔吡星60 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2)3周方案，共4個(gè)療程；同樣采用多西他賽(100 mg/m2)序貫治療，3周1次，共4個(gè)療程。最終結(jié)果證實(shí)，序貫化療組無(wú)論在pCR率、臨床緩解率和保乳率均高于密集治療組。

2.2 療程與給藥間隔

對(duì)于新輔助化療的最適宜的療程問(wèn)題上，目前尚無(wú)一致意見。多數(shù)研究提示，4個(gè)療程以下的新輔助化療的pCR率明顯較低。然而，過(guò)多的療程不僅無(wú)法獲得更好的療效，也勢(shì)必導(dǎo)致更多的不良反應(yīng)和手術(shù)時(shí)機(jī)的拖延，尤其是后者可能是多數(shù)患者難以接受的。根據(jù)國(guó)際上大多數(shù)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，通常4～6個(gè)療程的新輔助化療是比較適宜的；對(duì)于序貫的新輔助化療方案，甚至可以延長(zhǎng)至8療程以上。從促使腫瘤達(dá)到完全緩解這一目的出發(fā)，在不導(dǎo)致嚴(yán)重化療不良反應(yīng)的前提下，對(duì)新輔助化療有效的患者延長(zhǎng)化療療程，有可能提高這些患者的長(zhǎng)期生存率。這其中的關(guān)鍵在于對(duì)“有效”患者的及時(shí)評(píng)估。

在給藥間隔方面，傳統(tǒng)的新輔助化療方案以3周1次為主。但越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)傾向于支持密集治療的優(yōu)勢(shì)。AGO臨床試驗(yàn)從1998年1月—2002年5月入組668例乳腺癌患者(腫塊≥3 cm或者炎性乳癌)［16］。患者隨機(jī)分配到劑量密度組和標(biāo)準(zhǔn)治療組，劑量密度組患者序貫兩周1次共2個(gè)療程的表柔比星(150 mg/m2)和紫杉醇(250 mg/m2)，標(biāo)準(zhǔn)治療組接受3周1次共4個(gè)療程的表柔比星(90 mg/m2)和紫杉醇(175 mg/m2)。最終劑量密度組(n=242)比標(biāo)準(zhǔn)治療組有更高的pCR率(18% vs 10%，P=0.030)，患者取得保乳機(jī)會(huì)更多(66% vs 55%，P=0.016)。非炎性乳癌患者接受劑量密度治療的DFS和OS均更長(zhǎng)(P=0.005，P=0.013)。劑量密度治療會(huì)帶來(lái)更多的非血液學(xué)毒性、貧血、血小板減少，但中性粒細(xì)胞和感染發(fā)生率相似。

2.3 療效指導(dǎo)的新輔助化療模式

目前的乳腺癌新輔助化療模式越來(lái)越重視早期療效的評(píng)估對(duì)于化療方案的指導(dǎo)作用。其中最為經(jīng)典的是1項(xiàng)來(lái)自德國(guó)88個(gè)中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)GEPARTRIO研究［17-18］。該試驗(yàn)共入組2 090例局部進(jìn)展期乳腺癌患者。首先進(jìn)行2個(gè)周期TAC(紫杉醇、多柔比星、環(huán)磷酰胺)新輔助化療后，采用B超評(píng)價(jià)療效。以腫瘤縮小50%作為評(píng)價(jià)是否有效的標(biāo)準(zhǔn)，縮小50%以上者，繼續(xù)給予4或6個(gè)周期TAC直列。不足50%者，改用4個(gè)周期NX(諾維本、希羅達(dá))方案或繼續(xù)原方案。研究的主要目的為比較有效者與無(wú)效者的緩解率，次要目的為比較傳統(tǒng)的新輔助化療策略與療效指導(dǎo)治療方案的DFS和OS。結(jié)果顯示，早期評(píng)估有效者的最終pCR率顯著高于無(wú)效者。但在早期評(píng)估有效的患者中，比較TAC方案6個(gè)周期(常規(guī)治療組)和8個(gè)周期(療效指導(dǎo)的治療組)，盡管兩者pCR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TAC×8方案的患者DFS顯著延長(zhǎng) (HR=0.79，P=0.026)，OS有獲益趨勢(shì)(HR=0.76，P=0.061)；同樣，對(duì)于早期評(píng)估無(wú)效的患者，比較繼續(xù)TAC(常規(guī)治療組)還是換成NX(療效指導(dǎo)的治療組)，pCR差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在NX治療組中患者DFS也顯著延長(zhǎng)(HR=0.6，P=0.001)，OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另外，較之TAC組，NX組患者的化療不良反應(yīng)較少。該試驗(yàn)提示：①在新輔助治療中，早期評(píng)估療效可以指導(dǎo)后續(xù)的治療，患者能夠從有針對(duì)性的換藥方案中獲益；②開放性的新輔助方案制定有賴于臨床工作者在患者新輔助治療期間的密切評(píng)估和關(guān)注；③pCR并不是評(píng)價(jià)療效的唯一標(biāo)準(zhǔn)，不必一味追求pCR。

3 新輔助化療的個(gè)體化

在循證醫(yī)學(xué)模式不斷鞏固的今天，個(gè)體化治療是對(duì)腫瘤?？漆t(yī)生提出的又一新的要求。新輔助化療作為個(gè)體化治療的第一步，既是其中重要的組成部分，也是后續(xù)治療的基礎(chǔ)。尤其是從化療前、化療后的乳腺癌標(biāo)本能夠獲得早期的腫瘤生物學(xué)特性及對(duì)化療藥物的敏感性資料，對(duì)于化療療效預(yù)測(cè)以及患者預(yù)后評(píng)估具有不可或缺的作用。

3.1 療效的預(yù)測(cè)

事實(shí)上，對(duì)分級(jí)較好、淋巴結(jié)陰性、ER陽(yáng)性、PR陽(yáng)性等低?；颊叨裕g(shù)后化療并非必要，而術(shù)前化療更應(yīng)被視為治療的過(guò)度。同時(shí)，對(duì)于化療不敏感的患者，存在著化療后腫瘤進(jìn)展，貽誤手術(shù)時(shí)機(jī)等潛在風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約10%～35%的乳腺癌患者對(duì)新輔助化療不敏感，甚至5%的患者在新輔助化療中可能出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展［19］。對(duì)于這些患者而言，新輔助化療未能增加療效，反而帶來(lái)化療不良反應(yīng)和其他局部治療的延遲。因此，如何選擇敏感患者就成為了非常值得關(guān)注的問(wèn)題，而解決這一問(wèn)題最直接的方法是通過(guò)對(duì)療效的預(yù)測(cè)(以pCR%的預(yù)測(cè)為主)，來(lái)判斷患者是否適合新輔助化療。

近年來(lái)，關(guān)于新輔助化療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究層出不窮。有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤大小、年齡和組織學(xué)分級(jí)對(duì)乳腺癌新輔助化療療效有預(yù)測(cè)價(jià)值，在浸潤(rùn)性小葉癌與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的比較中，pCR率也呈現(xiàn)出了顯著的差別(3%vs 20%，P<0.009)［20］。乳腺癌分子亞型［Luminal-A、Luminal-B、HER-2(+)、TN等］是目前研究最多，結(jié)論最最充分的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在通過(guò)免疫組化法分型的乳腺癌亞型中，激素受體陰性是腫瘤對(duì)化療敏感性最強(qiáng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)［21-22］。另外，新輔化療前Ki-67指數(shù)高的患者獲得pCR概率明顯高于化療前Ki-67低的患者［23］。對(duì)于HER-2陽(yáng)性患者，對(duì)蒽環(huán)類化療方案具有相對(duì)較高的敏感性(尤其是對(duì)于Topo IIα陽(yáng)性患者)，而更為重要的是，其對(duì)于含靶向藥物的新輔助化療方案具有顯著的預(yù)測(cè)意義。目前多數(shù)研究指出，聯(lián)合曲妥珠單抗的新輔助化療方案相比傳統(tǒng)新輔助化療方案顯著提高了HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者pCR率；含多種靶向藥物的新輔助化療方案也優(yōu)于含單個(gè)靶向藥物的新輔助化療方案(表1)［24-28］。

目前尚無(wú)公認(rèn)的單一指標(biāo)可以有效預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療的療效，因此聯(lián)合多種潛在的預(yù)測(cè)因子對(duì)乳腺癌新輔助化療的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)將可能有效提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。有研究通過(guò)數(shù)學(xué)模型分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，在較大樣本的新輔助化療臨床研究中綜合分析多種乳腺癌臨床和病理指標(biāo)與新輔助化療的pCR和長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系，建立乳腺癌新輔助化療pCR療效預(yù)測(cè)的“列線圖”模型，從而可以在新輔助化療前根據(jù)患者臨床分期、雌激素受體狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、年齡和新輔助化療療程等因素對(duì)pCR的可能性進(jìn)行預(yù)測(cè)［29］。研究顯示該“列線圖”模型能較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療后pCR的可能性，如果在提高樣本數(shù)的基礎(chǔ)上結(jié)合更多的生物學(xué)預(yù)測(cè)因子進(jìn)行類似的乳腺癌新輔助化療pCR預(yù)測(cè)的“列線圖”模型設(shè)計(jì)，將有可能更準(zhǔn)確的在治療前對(duì)乳腺癌新輔助化療的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)。

表1 部分含靶向藥物的新輔助化療臨床研究的pCR率

3.2 預(yù)后的判斷

pCR作為新輔助化療療效以及生存的預(yù)測(cè)指標(biāo)目前已得到公認(rèn)。然而目前經(jīng)過(guò)新輔助化療達(dá)到pCR而改善生存的乳腺癌患者往往不到20%。對(duì)于多數(shù)腫瘤有殘留的患者，預(yù)后存在著很大的差別。目前還缺乏能夠理想評(píng)估non-pCR患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，從而指導(dǎo)術(shù)后個(gè)體化輔助治療的模型。在預(yù)后因素的研究中，大多數(shù)研究者著眼于手術(shù)標(biāo)本的病理學(xué)檢測(cè)。其中，殘留腫瘤淋巴結(jié)狀態(tài)是新輔助化療后乳腺癌患者預(yù)后最經(jīng)典、最重要的評(píng)估指標(biāo)。許多文獻(xiàn)報(bào)道，隨著殘留轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的增多，患者預(yù)后也逐漸變差［30-31］。Ki-67也是近年來(lái)涌現(xiàn)的較為重要的預(yù)后因子之一。在許多文獻(xiàn)的多因素分析中，新輔助化療后殘余腫瘤Ki-67是唯一獨(dú)立的影響OS、RFS的因素［32-33］。Guarneri等［23］報(bào)道，新輔助化療后殘余腫瘤的Ki-67低水平與高水平患者相比，其5年DFS%、5年OS%顯著提高(DFS：77.2% vs 50.2%，P<0.0001；OS：87.8%vs 73.1%，P=0.078)。Colleoni等［34］分析了920例蒽環(huán)類或紫杉類新輔助化療方案后non-PCR患者資料，結(jié)合淋巴結(jié)狀態(tài)、Ki-67、內(nèi)分泌受體、脈管癌栓等，建立了5年DFS預(yù)測(cè)模型和評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)于新輔助化療后non-pCR患者具有較好的預(yù)后評(píng)估價(jià)值，為類似模型的建立提供了范例［34］。

在乳腺癌治療逐漸完善的今天，新輔助化療也強(qiáng)調(diào)規(guī)范化，個(gè)體化的應(yīng)用。盡管新輔助化療已成為乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的治療之一，但就目前的狀況而言，爭(zhēng)議和分歧還遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于已達(dá)成的共識(shí)，仍有待于進(jìn)一步的研究和摸索。將來(lái)在乳腺癌新輔助化療方面的研究將著重于如何提高新輔助化療在乳腺癌治療中的療效，尤其是新輔助化療療效預(yù)測(cè)因子的研究和新的抗癌藥物在提高新輔助化療療效方面的進(jìn)一步研究。

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