軟組織肉瘤內(nèi)科規(guī)范化治療及其進(jìn)展

孫元玨 姚陽

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233

軟組織肉瘤(soft-tissue sarcomas，STS)是一組源于全身各部位(骨和軟骨除外)結(jié)締組織的惡性腫瘤，包括黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、間皮、血管、淋巴管及起源于神經(jīng)外胚層的神經(jīng)組織腫瘤。STS發(fā)病率大約為(1.28～1.72)/10萬，分別占成人和15歲以下兒童全部惡性腫瘤的0.73%～0.81%和6.5%［1］。STS可發(fā)生于任何年齡人群，男性略多于女性，50%～60%發(fā)生于肢體部位。目前STS有19個組織類型及50個以上的不同亞型［2］，以惡性纖維組織細(xì)胞瘤(malignant fibrous histiocytoma，MFH)和多形性未分化多形性肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS)最多見，占25%～35%；其次是脂肪肉瘤(liposarcoma，LPS)，占25%～30%；平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，LMS)占12%；滑膜肉瘤(synovialsarcoma，SS)占10%；惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)占6%。橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)好發(fā)于兒童，SS好發(fā)于青年人，LPS和LMS好發(fā)于中年人，而老年人則多發(fā)生MFH和UPS。STS是具有鮮明異質(zhì)性的惡性腫瘤，不同病理類型STS的生物學(xué)行為和臨床轉(zhuǎn)歸也各不相同。

1 化療在綜合治療中的作用

手術(shù)雖然是治療STS最重要的手段，但是單純手術(shù)的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率很高，另有10%的患者初診時已有肺轉(zhuǎn)移，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者總生存期大約為8～12個月［3］。因此，如何通過綜合治療提高腫瘤切除率和保肢率、減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、改善晚期患者的生存質(zhì)量和延長總生存期成為當(dāng)前STS臨床研究的重點。綜合治療并沒有一成不變的模式，需要結(jié)合腫瘤部位、大小、深度、病理分級、臨床分期以及患者本人意愿、體力狀況和經(jīng)濟(jì)狀況等諸多因素綜合分析，在規(guī)范化治療的同時實現(xiàn)個體化治療。

新輔助化療又稱誘導(dǎo)化療，是指在手術(shù)前給予的化療，包括靜脈化療、選擇性局部動脈灌注以及隔離肢體熱灌注化療等方式。通過新輔助化療可以了解腫瘤的敏感性，防止術(shù)后早期轉(zhuǎn)移，通過化療使局部晚期腫瘤縮小、降期后，可以提高保肢率。目前，尚無中、低危STS患者新輔助化療獲益的依據(jù)。因此，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(National Comprehansive Cancer Network，NCCN)STS臨床實踐指南(V.2.2012)不常規(guī)推薦新輔助化療。目前臨床上新輔助化療主要用于：①病理分級高、生長速度快、或化療相對敏感的STS；②術(shù)后局部復(fù)發(fā)者；③腫瘤體積較大、位置較深、侵及周圍組織和鄰近關(guān)節(jié)，預(yù)計術(shù)后肢體功能不佳或無法Ⅰ期切除患者；④Ⅳ期STS姑息性手術(shù)前的患者。

輔助化療對RMS和尤文肉瘤家族腫瘤(Ewing’s sarcoma family of tumors，ESFT)等化療敏感STS防止術(shù)后復(fù)發(fā)的作用已得到肯定，而輔助化療對其他STS的價值始終存有爭議［4］。美國NCCN STS臨床實踐指南(V.2.2012)推薦Ⅱ、Ⅲ期STS患者接受輔助化療(循證醫(yī)學(xué)2B類證據(jù))，而對Ⅰ期患者并不推薦。如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤累及周圍血管、神經(jīng)的患者，腫瘤包膜不完整或突破間室以及有多個原發(fā)病灶的患者，腫瘤切除不規(guī)范或有腫瘤殘留的患者，腫瘤局部復(fù)發(fā)再次手術(shù)的患者，以及手術(shù)后病理分級較高的STS患者均推薦輔助化療。

姑息性化療主要針對確診時或手術(shù)后已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，以及局部晚期或復(fù)發(fā)后無法手術(shù)切除的STS患者。進(jìn)展期STS采用以化療為主的綜合治療，STS患者一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，中位生存期大多不超過1年［5］。

2 STS主要化療藥物和方案

RMS和ESFT對化療敏感，其他病理類型STS化療療效差異較大，成人轉(zhuǎn)移性STS單藥化療有效率(response rate，RR)約為10%～30%［6-7］，聯(lián)合化療RR約為30%～50%。表1是美國NCCN STS臨床實踐指南(V.2.2012)推薦治療四肢、軀干、頭頸部、腹膜后及腹腔內(nèi)STS的化療單藥和聯(lián)合方案，表2是美國NCCN STS臨床實踐指南推薦治療RMS的化療單藥和聯(lián)合方案。

ADM和IFO是治療進(jìn)展期STS單藥RR＞20%僅有的兩個化療藥物，ADM是STS標(biāo)準(zhǔn)的一線化療藥物，ADM+IFO(AI)方案是目前公認(rèn)的STS一線化療方案。IFO是治療SS最重要的藥物，大劑量(12～14 g/m2)IFO較常規(guī)劑量(8～10 g/m2)療效更好，但不良反應(yīng)也更嚴(yán)重，不推薦一線常規(guī)使用，也不主張常規(guī)與ADM聯(lián)合應(yīng)用，但大劑量IFO和AI方案聯(lián)合化療對局部晚期、預(yù)計化療后腫瘤縮小可以保肢的患者比較合適。

表1 治療四肢、軀干、頭頸部、腹膜后及腹腔內(nèi)軟組織肉瘤的化療單藥和聯(lián)合方案Tab.1 Systemic therapy agents and regimens with activity in soft tissue sarcoma(extremity/trunk, head/neck, retroperitoneal, intra-abdominal)

表2 治療橫紋肌肉瘤的化療單藥和聯(lián)合方案Tab.2 Systemic therapy agents and regimens with activity in rhabdomyosarcoma

3 STS化療的新進(jìn)展

STS是一大類異質(zhì)性非常明顯的腫瘤，因此，AI方案也并非是所有STS最佳的一線化療方案，某些藥物在治療特殊病理類型STS方面已顯示出比AI方案更大的優(yōu)勢。

脂質(zhì)體多柔比星(peylated liposomal doxorubicin，PLD)藥代動力學(xué)比ADM具有明顯的優(yōu)勢，半衰期更長、心臟毒性更小，適用于對標(biāo)準(zhǔn)劑量ADM心臟毒性敏感的患者和合并心臟基礎(chǔ)疾病的老年人。目前，PLD已成為艾滋病相關(guān)性卡波濟(jì)肉瘤(acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi sarcoma，AIDSKS)一線化療藥物，也可用于無法耐受或ABV(ADM+BLM+VCR)、BV(BLM+VCR)方案化療失敗的AIDS-KS患者，對血管肉瘤也是理想的選擇。DTIC單藥或與GEM聯(lián)合治療LMS，尤其是非消化道LMS療效優(yōu)于其他STS。GEM+TXT(GT) 方案治療LMS可能更為理想，不僅優(yōu)于GEM單藥，而且向STS傳統(tǒng)一線AI方案發(fā)起了挑戰(zhàn)。目前，國外部分學(xué)者已推薦將GT方案作為子宮平滑肌肉瘤的一、二線及輔助化療用藥，美國骨腫瘤臨床實踐指南(V.1.2012)已將GT方案推薦作為骨肉瘤(osteosarcoma，OS)、MFH和ESFT的二線化療方案。紫杉類藥物對血管肉瘤療效突出，2012年美國NCCN指南已將該類藥物推薦用于血管肉瘤，對其他STS則不推薦使用［8-9］。2012年美國NCCN指南也推薦VNR用于血管肉瘤以及RMS。TMZ是一種新型口服烷化劑，使用方便，除了被推薦用于治療普通STS外，其對LMS尤其是婦科LMS也有較高活性［10-12］，美國骨腫瘤臨床實踐指南(V.1.2012)已推薦TMZ+CPT-11作為ESFT的二線化療方案。CPT-11目前在ESFT、RMS和AID-KS等STS治療領(lǐng)域已顯示出較強(qiáng)的潛力，CPT-11+VCR和CPT-11+VCR+TMZ聯(lián)合方案被推薦用于治療RMS。TPT常用于治療高度惡性的兒童腫瘤，除了RMS，單藥治療進(jìn)展期STS療效并不理想，聯(lián)合CTX后療效有所提高，TPT+CTX聯(lián)合方案被推薦用于治療RMS以及二線治療ESFT、OS和MFH。

目前，治療高危STS公認(rèn)的一線化療藥物是ADM和IFO，一線藥物化療失敗后目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的二線治療。近年在STS治療領(lǐng)域特別值得一提的新藥就是曲貝替定(trabectedin，ET-743)，是一種從加勒比海和地中海海鞘中提取的四氫喹啉類生物堿的半合成品，可以與DNA小溝區(qū)進(jìn)行共價鍵結(jié)合，干擾DNA的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞增殖，對多種常見腫瘤均有活性。歐洲藥物評審組織(the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA)和美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)其用于治療卵巢癌、急性淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤。歐洲癌癥研究與治療組織軟組織與骨肉瘤協(xié)作組(European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group，EORTC-STBSG)判斷一個具有抗腫瘤活性藥物的標(biāo)準(zhǔn)是在Ⅱ期臨床研究中3個月無進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)：至少達(dá)到39%及6個月PFS至少達(dá)到14%，曲貝替定3個月PFS為44.7%，6個月PFS為24.1%～29.0%，遠(yuǎn)超過EORTC-STBSG的標(biāo)準(zhǔn)，因此，曲貝替定毫無疑問是一種對STS有積極活性的藥物。ADM和IFO單藥治療進(jìn)展期STS的中位總生存期(median overall survival，mOS)分別是12個月和10.2個月，大多數(shù)藥物單藥治療AI方案化療失敗的STS的mOS是8.1個月，而曲貝替定達(dá)到12.1個月，證明曲貝替定與ADM和IFO無交叉耐藥，是ADM和IFO治療失敗后理想的二線用藥。在一系列Ⅱ期臨床研究中，曲貝替定治療后療效最突出的STS是LPS、LMS和SS。2007年9月17日，曲貝替定被EMEA正式批準(zhǔn)用于治療蒽環(huán)類藥物和IFO治療失敗或不適合這些藥物治療的進(jìn)展期STS患者，主要針對LPS和LMS，尤其是黏液樣和圓細(xì)胞型LPS。

此外，帕利伐米(palifosfamide，ZIO-201)是一種新型DNA交叉連接復(fù)合物，是IFO的非毒性活性代謝物，避免了出血性膀胱炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)，而且與IFO無完全交叉耐藥。2008年10月，EMEA孤兒藥品委員會和美國FDA分別批準(zhǔn)帕利伐米治療STS的孤兒藥資格。2010年美國臨床腫瘤學(xué)年會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)上報道了一項國際多中心Ⅱ期隨機(jī)對照研究(PICASSO)的結(jié)果，該研究將帕利伐米聯(lián)合ADM與ADM單藥一、二線治療67例轉(zhuǎn)移性或不可切除的STS患者至少6個周期后進(jìn)行了比較，中位PFS分別為7.8個月和4.4個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)；兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)［13］。CytRx公司產(chǎn)品INNO-206是ADM的共軛化合物，2011年9月被美國FDA罕見病藥物開發(fā)辦公室批準(zhǔn)為治療STS的孤兒藥。

4 分子靶向治療異軍突起

腫瘤分子靶向治療問世已超過10年，靶向治療藥物既可單藥也可與化療聯(lián)合使用，除個別藥物外，近期療效一般不及化療，但臨床獲益率高，不良反應(yīng)比傳統(tǒng)化療輕，耐受性好，靶向治療改變了腫瘤治療的傳統(tǒng)模式，把腫瘤視為一種可以控制的慢性疾病，延長了生存期，改善了生活質(zhì)量。

美國NCCN STS臨床實踐指南(V.2.2012)已推薦伊馬替尼、舒尼替尼作為胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)的一、二線治療藥物，兩藥治療失敗的患者推薦使用索拉非尼、尼洛替尼和達(dá)沙替尼。Regorafenib(BAY 73-4506)是德國拜耳醫(yī)藥保健公司與Onyx制藥公司共同研發(fā)的一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于VEGFR2-3、c-KIT、TIE2、PDGFR-β、FGFR1、RET、RAF和p38 MAPK等靶點。2011年ASCO會議報道了1項regorafenib三線治療進(jìn)展期GIST的多中心、Ⅱ期臨床研究的結(jié)果，轉(zhuǎn)移性和(或)不可切除性GIST患者伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后改用regorafenib 160 mg，共34例入組，第1～21天口服，每28 d為1個周期繼續(xù)治療，有22例至少治療了16周(4個周期)，結(jié)果顯示，部分緩解(partial response，PR)2例、穩(wěn)定(stable disease，SD)10例，疾病控制率(disease control rate，DCR)為54.5%，1例7周時進(jìn)展(progression disease，PD)，2例于16周前退出了研究，其余7例在14.9～15.6周時為SD，因此22例中有19例在治療4個周期結(jié)束時沒出現(xiàn)PD，KIT外顯子11和9突變的患者更加獲益，最常見的3級不良反應(yīng)是高血壓(29%)、手足綜合征(25%)和低磷血癥(14%)，出現(xiàn)2例4級不良反應(yīng)，其中1例為高尿酸血癥，1例形成血栓［14］。

美國NCCN STS臨床實踐指南(V.2.2012)將索拉非尼、舒尼替尼和貝伐珠單抗推薦用于治療血管肉瘤；將伊馬替尼、索拉非尼推薦用于治療硬纖維瘤(desmoid tumor)和侵襲性纖維瘤病(aggressive fibromatosis)；將貝伐珠單抗聯(lián)合TMZ以及舒尼替尼單藥推薦用于治療孤立性纖維瘤(solitary fibrous tumor，SFT)和血管外皮瘤(hemangiopericytoma)；將舒尼替尼單藥推薦用于治療腺泡狀軟組織肉瘤(alveolar soft part sarcoma，ASPS)；將伊馬替尼推薦用于治療絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(pigmented villonodular synovitis，PVNS)和惡性腱鞘巨細(xì)胞瘤(tenosynovial giant cell tumor，TGCT)；將西羅莫司推薦用于治療血管周細(xì)胞瘤(perivascular epithelioid cell tumor，PEComa)、復(fù)發(fā)性血管肌脂肪瘤(recurrent angiomyolipoma)和淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)；將伊馬替尼和舒尼替尼單藥以及伊馬替尼聯(lián)合順鉑、伊馬替尼聯(lián)合西羅莫司推薦用于治療脊索瘤(chordoma)。

帕唑帕尼是一種新型抗血管生成劑，以VEGFR(VEGFR-1、2、3)、PDGFR、c-Kit為作用靶點，2012年3月20日，美國FDA專家組批準(zhǔn)帕唑帕尼用于治療除脂肪肉瘤以外的進(jìn)展期STS，美國NCCN STS臨床實踐指南(V.2.2012)推薦其用于治療四肢、軀干、頭頸部、腹膜后及腹腔內(nèi)STS［15-16］?？诉蛱婺釀t是2012年剛加入美國NCCN指南的新藥，被推薦用于治療淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)易位的炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor，IMT)［17］。

5 現(xiàn)狀與展望

到目前為止，盡管新的化療和分子靶向治療的藥物不斷涌現(xiàn)，但AI方案仍是STS公認(rèn)的一線化療方案，部分藥物治療某些特殊病理類型STS的優(yōu)勢已逐漸顯露，但仍缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的進(jìn)一步支持。我國STS治療的規(guī)范化與個體化程度與世界先進(jìn)水平差距還很大，不同地域、不同級別醫(yī)療機(jī)構(gòu)的診治水平參差不齊，導(dǎo)致STS總體療效不太理想。今后的主要任務(wù)是通過各種學(xué)術(shù)途徑逐步帶動和提高基層醫(yī)院的診治水平，加強(qiáng)各學(xué)科之間的相互協(xié)作，規(guī)范治療，更新理念，不斷推動國內(nèi)多中心臨床研究的開展，提出具有中國特色的診治指南。

［1］ JEMAL A, TIWARI R C, MURRAY T, et al. Cancer statistics,2004［J］. CA Cancer J Clin, 2004, 54(1): 8-29.

［2］ World Health Organization. Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone［M］. Lyon: IARC Press, 2002: 86-90.

［3］ CLARK M A, FISHER C, JUDSON I, et al. Soft-tissue sarcomas in adults［J］. N Engl J Med, 2005, 353(7): 701-711.

［4］ TIERNEY J F.Adjuvant chemotherapy for localized unresectable soft tissue sarcoma of adults: meta-analysis of individualized data. Sarcoma Meta-analysis collaboration［J］. Lancet, 1997, 350(9092): 1647-1654.

［5］ GARCIA-CARBONERO R, SUPKO J G, MANOLA J, et al.Phase Ⅱ and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft tissues refractory to chemotherapy［J］. Clin Oncol, 2004, 22(8): 1480-1490.

［6］ DEMETRI G, ELIAS A. Results of single-agent and combination chemotherapy for advanced soft tissue sarcomas.Implications for decision making in the clinic［J］. Hematol Oncol Clin North Am, 1995, 9(4): 765-785.

［7］ HARTMANN J. Systemic treatment options for patients with refractory adult-type sarcoma beyond anthracyclines［J］.Anticancer Drug, 2007, 18(3): 245-254.

［8］ SPIRA A I, ETTINGER D S. The use of chemotherapy of soft tissue sarcomas［J］. Oncologist, 2002, 7(4): 348-359.

［9］ BALCERZAK S P, BENEDETTI J, WEISS G R, et al. PhaseⅡ trial of paclitaxel in patients with advanced soft tissue sarcoma: A Southwest Oncology Group study［J］. Cancer,1995, 76: 2248-2252.

［10］ WOLL P J, JUDSON I, LEE S M, et al. Temozolomide in adult patients with advanced soft tissue sarcoma:a phase Ⅱ study of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group［J］. Eur J Cancer, 1999, 35: 410-412.

［11］ TRENT J C, BEACH J, BURGESS M A, et al. A two-arm phase Ⅱ study of temozolomide in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue sarcomas［J］. Cancer, 2003, 98(12): 2693-2699.

［12］ GARCIA DEL MURO X, POUSA A L, BUESA J M, et al.Temozolomide as a 6-week continuous oral schedule in advanced soft tissue sarcoma (STS): a phase Ⅱ trial of the Spanish Group for Research on Sarcomas (GEIS) ［J］. Proc ASCO, 2001, 20: 1412.

［13］ VERSCHRAEGEN C F, CHAWLA S P, MITA M M, et al. A phase Ⅱ, randomized, controlled trial of palifosfamide plus doxorubicin versus doxorubicin in patients with soft tissue sarcoma (PICASSO)［J］. J Clin Oncol, 2011, 28(suppl 15):10004.

［14］ GEORGE S, VON MEHREN M, HEINRICH M C, et al. A multicenter phase Ⅱ study of regorafenib in patients (pts) with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST), after therapy with imatinib (IM) and sunitinib (SU) ［J］. J Clin Oncol,2011, 29(suppl): 10007.

［15］ SLEIJFER S, RAY-COQUARD I, PAPAI Z, et al. Pazopanib,a multikinase angiogenesis inhibitor, in patients with relapsed or refractory advanced soft tissue sarcoma: a phase ii study from the European organization for research and treatment of cancer-soft tissue and bone sarcoma group (EORTC study 62043) ［J］. J Clin Oncol, 2009, 27(19): 3126-3132.

［16］ VAN DER GRAAF W T, BLAY J, CHAWLA S P, et al.PALETTE: A randomized double blind phase Ⅲ trail of pazopanib versus placebo in patients with soft-tissue sarcoma(STS) whose disease has progressed during or following prior chemotherapy-an EORTC STBSG-Global Network Study(EORTC 62072) ［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(suppl):LBA10002.

［17］ BUTRYNSKI J E, D’ ADAMO D R, HOMICK J L, et al.Crizotinib in ALK-rearranged inflammatory myofibroblastic tumor［J］. N Engl J Med, 2010, 363: 1727-1733.