轉運體介導的藥物相互作用與臨床安全用藥

劉克辛

(大連醫(yī)科大學藥學院臨床藥理學教研室，遼寧大連 116044)

轉運體介導的藥物相互作用與臨床安全用藥

劉克辛

(大連醫(yī)科大學藥學院臨床藥理學教研室，遼寧大連 116044)

藥物轉運體是存在于機體幾乎所有器官的跨膜轉運蛋白，其功能是主動轉運藥物。藥物轉運體的功能變化直接影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄。在臨床上，很多藥物聯(lián)合用藥時發(fā)生藥物相互作用的靶點就是藥物轉運體。藥物轉運體介導的藥物相互作用與藥物療效、藥代動力學及臨床安全用藥休戚相關。

轉運體;藥物相互作用;藥代動力學

2001年8月8日，拜耳公司宣布在全球停止銷售抗高血脂藥物西立伐他汀(Cerivastatin)［1-3］。這是因為西立伐他汀與貝特類抗高血脂藥物吉非貝齊(Gemfibrozil)聯(lián)合應用后可發(fā)生嚴重的轉運體介導的藥物相互作用(drug-drug interaction，DDI)，導致肌病 /橫紋肌溶解的危險性增加，甚至使多名用藥者死亡［4］。此外，當抗心律失常藥奎尼丁與止瀉藥洛哌丁胺合用時，也可導致轉運體介導的DDI發(fā)生，使患者發(fā)生嚴重的呼吸衰竭［5］。每年，國際上因藥物毒性以及嚴重不良反應而撤出銷售市場的藥物屢見不鮮，其中由于轉運體介導的DDI而撤出的上市新藥有增加的趨勢。臨床上因DDI而發(fā)生的藥害事件嚴重威脅著人民的健康。本文從藥代動力學的角度，闡述藥物轉運體在藥物的吸收、分布、代謝和排泄環(huán)節(jié)上介導而發(fā)生的DDI，旨在提醒醫(yī)護人員重視轉運體介導的DDI，在臨床藥物治療中避免人為的藥物不良反應發(fā)生。

1 藥物轉運體與DDI的概念

藥物轉運體(Transporte)是跨膜轉運蛋白，是藥物載體的一種。在機體幾乎所有器官，特別是胃腸道、肝臟、腎臟、腦等機體重要器官均存在著藥物轉運體(圖1)。藥物經轉運體轉運的方式主要是主動轉運。按轉運機制和方向的不同，轉運體可分為攝取性轉運體(uptake transporter)和外排性轉運體(efflux transporter)。攝取性轉運體的主要功能是促進藥物向細胞內轉運，促進吸收，如小腸黏膜上皮細胞的寡肽轉運體1(oligopeptide transporter 1，PEPT1)促進寡肽的吸收［6-9］;肝細胞血管側膜的有機陰離子轉運多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)可轉運普伐他汀，使之攝取入肝細胞［10-11］;而外排性轉運體的主要功能則是將藥物從細胞內排出，限制藥物的攝取和吸收，其功能類似外排泵，如在肝細胞膽管側膜的P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp，又稱 MDR1)［12-13］、多藥耐藥相關蛋白 2(multidrug resistance associated protein，MRP2)［14-15］等。很多藥物聯(lián)合用藥時DDI的靶點就是藥物的轉運體。藥物轉運體對藥物體內過程的影響與藥物療效、DDI、藥物不良反應以及藥物解毒等密切相關。目前，藥物轉運體介導的DDI在臨床藥物治療中已被高度重視。

圖1 機體主要器官上的藥物轉運體Fig 1 Major drug transporters in human

DDI是指一種藥物改變了同時服用的另一種藥物的藥理效應。其結果是一種藥物的效應加強或削弱，也可能導致兩種藥物的效應同時加強或削弱。針對DDI的臨床結果，可分為對臨床療效有益DDI和不利DDI。有益DDI可因提高臨床療效、減少不良反應、節(jié)約藥物、降低藥物治療費用等而被臨床積極利用;不利DDI可導致療效降低、無效、發(fā)生藥物不良反應甚至藥物毒性增加。DDI有三種作用方式，即藥代動力學方面的DDI、藥效學方面的DDI和體外DDI(如配伍禁忌)［16］。目前，臨床上凸顯的DDI問題主要表現(xiàn)在藥代動力學方面。藥代動力學DDI是指一種藥物改變了另一種藥物的吸收、分布、代謝及排泄，從而使血藥濃度升高或降低，影響了藥物的療效，嚴重者可導致不良反應甚至危及患者的生命。藥物轉運體的參與是產生藥代動力學DDI的重要因素之一。廣義上講，DDI中所指的“藥物”也可以是藥物以外的化學物質，這些化學物質可以包括煙酒等嗜好品、濫用的毒品、食品或保健品中的某種化學成分、食品添加劑或其中的農藥殘留、污染物等。

2 藥物轉運體影響藥物吸收的DDI

影響藥物吸收的DDI將導致藥物的吸收速率或吸收程度發(fā)生改變，或對二者均產生影響。一般認為，當藥物吸收程度的改變在20%以上時有臨床意義。聯(lián)合用藥時，藥物在吸收過程中的任一環(huán)節(jié)都可能發(fā)生DDI而影響其吸收。由于小腸是口服藥物吸收的主要部位，因此藥物在小腸發(fā)生的DDI最常見。

如上所述，小腸上皮細胞的寡肽藥物轉運體PEPT1是介導藥物吸收的攝取性轉運體。PEPT1為708-710個氨基酸(分子量為75kD)組成的藥物轉運體，表達于小腸上皮細胞頂側膜上，為低親和力/高容量藥物轉運體。質子偶聯(lián)是PEPT1轉運的主要特征，即轉運底物的能量依賴于胞外較高的H+，H+為PEPT1轉運其底物藥物的驅動力，亦即酸性環(huán)境利于 PEPT1 底物藥物的吸收［6-9，17-18］。PEPT1典型的底物為二肽、三肽類藥物，如抗腫瘤藥烏苯美司(二肽)［19-20］。由于 β - 內酰胺類抗生素［21］、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)［17，22］、伐昔洛韋［17］等藥物有類似于二肽的化學結構，因此也為PEPT1的典型底物。頭孢氨芐的化學結構類似苯丙氨酸-半胱氨酸-纈氨酸組成的三肽，為PEPT1的底物。當頭孢氨芐與同是PEPT1底物的ACEI喹那普利口服合用后，由于二者競爭小腸上的PEPT1，頭孢氨芐的吸收速率常數(shù)降低了30%，血藥濃度-時間曲線下的面積(AUC)亦下降了30%，致使彼此的血藥濃度均顯著降低［22］。這提示，β-內酰胺類抗生素和ACEI在臨床上不宜口服合用，因為這兩類藥物均為PEPT1的底物，有發(fā)生DDI的可能，其結果表現(xiàn)在二者的血藥濃度均可能低于治療濃度而不能達到有效的治療效果。同理，兩種以上的β-內酰胺類抗生素或兩種以上的ACEI在臨床上也不宜口服合用。因為合用后不僅不能達到療效，還可能增加因DDI所導致的毒性反應。作者最近的研究結果也表明，頭孢氨芐與具有抗肝炎活性的二肽JBP485(羥脯氨酸-絲氨酸)［23-25］給大鼠同時口服時，可使頭孢氨芐的AUC和血藥峰濃度(Cmax)顯著下降(圖2A)，而相同劑量的二者同時靜脈注射時則頭孢氨芐的血藥濃度幾乎不發(fā)生變化(圖2B)［8］。進一步的在體小腸灌流、離體翻轉腸實驗均證明頭孢氨芐與二肽JBP485相互作用的靶點在小腸。而用PEPT1的基因轉染細胞，用高表達PEPT1基因的細胞進行攝取實驗，證明頭孢氨芐與JBP485競爭性抑制小腸的靶點基因PEPT1，從而使頭孢氨芐的吸收明顯減少［8］。這提示在臨床上β-內酰胺類抗生素與二肽類藥物不能聯(lián)合口服。同理，兩種PEPT1底物的β-內酰胺類抗生素、ACEI等也不宜聯(lián)合口服給藥。

圖2 頭孢氨芐與JBP485在大鼠胃腸道的相互作用［8］(修改引用)Fig 2 Interaction between cephalexin and JBP485 in rat intestine

在小腸上皮細胞上還存在著外排性轉運體P-gp。P-gp的作用是將其底物藥物外排至腸腔，防止其吸收入血。地高辛是P-gp底物，奎尼丁、維拉帕米、硝苯地平、胺碘酮、克拉霉素、羅紅霉素和伊曲康唑等均為P-gp的抑制劑。當?shù)馗咝僚c這些P-gp抑制劑合用時，由于地高辛的外排被P-gp抑制劑所抑制，可導致地高辛吸收增加，血藥濃度增加50% ～300%，極易導致地高辛中毒［26-27］。而地高辛與P-gp誘導劑利福平同時口服時，由于利福平促進了P-gp在胃腸道的外排，因此導致地高辛血藥濃度下降。但是地高辛與利福平同時靜脈注射時，則不影響地高辛的血藥濃度，這說明地高辛與利福平在胃腸道與P-gp發(fā)生相互作用，從而導致地高辛血藥濃度降低而達不到療效［28］。臨床上，地高辛是治療指數(shù)低的藥物之一，用藥時容易出現(xiàn)地高辛中毒。特別是和P-gp的底物藥物合用時，更容易發(fā)生藥物中毒反應。因此，臨床上若發(fā)現(xiàn)地高辛與P-gp抑制劑合并用藥的處方時，一定要對處方進行嚴格審查。不得已聯(lián)合應用時，一定要進行血藥濃度監(jiān)測，以防地高辛過量中毒。

鑒于PEPT1的生理底物為二肽或三肽及與其結構相似的化合物，因此可將一些口服吸收差、生物利用度低的藥物經結構修飾后使之成為PEPT1的底物進而改善其吸收。如甲基多巴接上一個L-苯丙氨酸的結構修飾后，其生物利用度提高3倍左右［29］。

3 藥物轉運體影響藥物分布的DDI

在機體的許多器官中都存在著藥物轉運體P-gp，除了小腸上皮細胞外，膽管上皮細胞、腎小管近端內皮細胞、血腦屏障、血睪屏障、胎盤屏障等［30-31］也有P-gp分布。P-gp為藥物外排泵，可將肝臟的P-gp底物轉運到膽汁中，也可將P-gp底物從血腦屏障或胎盤屏障排出，并可限制其進入血腦屏障或胎盤屏障。如果臨床上同時給予P-gp底物的藥物，則在P-gp結合位點上將發(fā)生DDI，影響藥物的外排而使藥物在組織的分布發(fā)生變化。如止瀉藥咯哌丁胺作用于胃腸道的阿片受體起到止瀉作用，雖是P-gp的底物，但單用時由于血腦屏障P-gp的外排作用，腦內藥物濃度很低，不會產生呼吸抑制作用。但當臨床上咯哌丁胺與P-gp抑制劑奎尼丁合用時，由于奎尼丁抑制了中樞P-gp外排咯哌丁胺的作用，使一般情況下幾乎不能進入中樞的咯哌丁胺避開了P-gp對其的外排而導致咯哌丁胺的腦內濃度明顯增加。咯哌丁胺作用于中樞的阿片受體后可產生嚴重呼吸抑制等神經毒性。值得強調的是，能監(jiān)測出咯哌丁胺血中濃度升高的時間遲于中樞副作用表現(xiàn)的時間。奎尼丁與咯哌丁胺合用60 min后才能檢測到咯哌丁胺的血中濃度升高，而產生中樞明顯副作用的時間在合用后30 min，到60 min時已非常嚴重 (圖3)［32］。這說明臨床上單純依靠血藥濃度監(jiān)測來判斷有否不良DDI是不可取的。因此，臨床醫(yī)生、臨床藥師掌握藥物轉運體介導的DDI并明確其作用機制，對指導臨床安全合理用藥極為重要。

圖3 奎尼丁和咯哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及咯哌丁胺血藥濃度升高(B)［32］(修改引用)Fig 3 Respiratory depression(A)and increased plasma loperamide concentration(B)induced by co-administration of quinidine with loperamide

4 藥物轉運體影響藥物代謝的DDI

通過影響藥物代謝而產生的DDI約占藥代動力學相互作用的40%，是最具臨床意義的一類相互作用。臨床上，這類相互作用最常見的主要涉及藥物代謝酶I相反應細胞色素P450酶(CYP)系統(tǒng)。在人類肝臟中與藥物代謝密切相關的CYP亞型主要有 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4，它們占肝臟中CYP總含量的75%以上。藥物轉運體影響藥物代謝而產生的DDI主要發(fā)生在具有二重性性質的藥物上，即該藥物既是某轉運體的底物(或抑制劑)同時又是某CYP亞型的底物(或抑制劑)。如本文開始提到的西立伐他汀之所以被撤出市場，就是因為其與貝特類抗高血脂藥吉非貝齊聯(lián)合應用后由于嚴重的DDI而導致多人死亡。西立伐他汀與吉非貝齊聯(lián)合口服后，可導致西立伐他汀的血藥濃度明顯升高，AUC可增加4.4 倍，Cmax升高 2.5 倍，血漿半衰期延長 2.4倍［33］。西立伐他汀是肝細胞血管側膜上有機陰離子轉運多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)的底物，經OATP攝取入肝細胞，而吉非貝齊也為OATP的底物。西立伐他汀與吉非貝齊合用后，由于吉非貝齊競爭了OATP對西立伐他汀的肝攝取，使西立伐他汀的肝清除率下降而過多的進入血中，使其血藥濃度升高。此外，吉非貝齊又是肝細胞內代謝西立伐他汀的CYP2C8的抑制劑。當西立伐他汀與吉非貝齊合用后，吉非貝齊抑制了西立伐他汀的肝代謝，進一步使西立伐他汀的血藥濃度升高［34-35］。這種在轉運體和代謝酶水平上發(fā)生DDI所產生的后果，對病人來說可謂是“雪上加霜”，這可能是西立伐他汀與吉非貝齊合用后產生嚴重不良DDI的作用機制。除了西立伐他汀與吉非貝齊合用導致前者血藥濃度明顯升高外，西立伐他汀與環(huán)孢素A聯(lián)合口服后，也可使西立伐他汀血藥濃度顯著上升。其程度和原理與西立伐他汀和吉非貝齊合用時相似［36-37］。

藥物轉運體影響藥物代謝的DDI也經常發(fā)生在某些食物與藥物合用時。如食用葡萄柚汁后再服用抗高血脂藥洛伐他汀，可導致后者的血藥濃度明顯上升，AUC明顯增加，某些病人可產生嚴重的洛伐他汀中毒反應。葡萄柚汁中含有黃酮類柚苷、呋喃香豆素香檸檬素(furano coumarins bergamottm)和6＇7＇- 雙氫香檸檬素 (6＇7＇-dihydrobergamottin)。這幾種化學物質是P-gp的底物，而洛伐他汀也是P-gp的底物。當葡萄柚汁與洛伐他汀同服時，由于葡萄柚汁中P-gp的底物與洛伐他汀競爭小腸上的P-gp，使P-gp不能外排洛伐他汀而導致洛伐他汀經小腸吸收增多，血中濃度升高。除此之外，葡萄柚汁中的黃酮類柚苷物質和洛伐他汀均為CYP3A4的底物。二者合用后，可相互抑制對方被CYP3A4代謝而使其血藥濃度升高。因此，與西立伐他汀和吉非貝齊合用時發(fā)生DDI的機制相似，葡萄柚汁也可同時通過抑制轉運體和CYP的功能而導致洛伐他汀的血藥濃度升高［38-39］。

臨床上，中草藥與化學藥聯(lián)合應用后所發(fā)生的DDI越來越多地被醫(yī)護人員所重視。大量的體內體外研究表明，中草藥中的成分對于藥物代謝酶或轉運體的功能可產生明顯的影響，從而導致藥物的體內過程發(fā)生改變。如圣約翰草合劑 (St.John’s Wort)是西方廣泛應用的中草藥(貫葉連翹)制劑，它能抑制5-HT的再攝取，提高腦內的5-HT水平，為常用的抗抑郁藥物。臨床研究表明，圣約翰草合劑與抗艾滋病藥物茚地那韋(indinavir)合用后可使后者的血藥濃度大大增加［40］(圖4)。其機制主要是圣約翰草合劑中貫葉連翹含有的金絲桃素(hypericin)對 CYP3A4有很強的抑制作用，因此使CYP3A4的底物茚地那韋不能被代謝而導致其血藥濃度升高。此外，金絲桃素與茚地那韋均為小腸上外排性轉運體P-gp的底物［41］，金絲桃素競爭性抑制P-gp后，茚地那韋則可避開P-gp的外排作用，使其經小腸吸收入血的濃度大大增加。同理，圣約翰草合劑與抗精神病藥物氯氮平(clozapine)合用后，也可導致氯氮平的血藥濃度明顯增加［42］。

圖4 圣約翰草合劑對茚地那韋血漿濃度的影響［40］(修改引用)Fig 4 Effect of St.John’s Wort on concentration of indinavir in plasma

5 藥物轉運體影響藥物排泄的DDI

很多藥物(包括代謝物)通過腎小管主動轉運系統(tǒng)分泌后由尿排出體外。聯(lián)合用藥時，如果兩種或多種藥物同時經腎小管的相同主動轉運系統(tǒng)分泌，則會由于競爭性抑制作用減少某些藥物的排泄。例如，腎小管有許多轉運體介導某些藥物的轉運，在這些轉運體中，有機陰離子轉運體(oganic anion transporters，OATs)和有機陽離子轉運體(oganic cation transporters，OCTs)對腎排泄藥物起了重要的作用。OATs的主要功能是在腎臟主動分泌弱酸性藥物，如甲氨蝶呤、西多福韋、阿德福韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、丙磺舒、氨苯砜、β-內酰胺類和非甾體類抗炎藥等［8，43］。OCTs主動分泌弱堿性藥物如齊多夫定、拉米夫定、沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、普魯卡因、普魯卡因酰胺、氯苯那敏等［44-45］。如果經同一轉運體的藥物聯(lián)合應用，則可能發(fā)生DDI而影響這些藥物的腎臟排泄。例如，法莫替丁的腎小管主動分泌主要經OAT3介導，小部分經OCT2介導。法莫替丁與丙磺舒合用時，由于丙磺舒能競爭性抑制OAT3活性，導致法莫替丁的腎清除明顯降低［46］。法莫替丁給藥量的80%以原形從尿中排泄，腎清除率下降會導致藥物在血中蓄積，嚴重時可導致藥物中毒。此外，丙磺舒還能競爭性地抑制青霉素、阿司匹林、頭孢噻吩、吲哚美辛、對氨基水楊酸等藥物經腎小管的OATs分泌，減少了這些藥物的尿中排泄，因此可使這些藥物血中濃度升高。利尿藥呋塞米可抑制尿酸經腎小管的OATs分泌，使其在體內蓄積，誘發(fā)痛風［47］。臨床上非甾體抗炎藥可增加甲氨蝶呤的毒性，與非甾體抗炎藥抑制甲氨蝶呤經腎小管的OATs分泌有關［48］。如果臨床需要合用非甾體抗炎藥和甲氨蝶呤，則甲氨蝶呤的劑量應減半。此外，還應密切觀察骨髓毒性反應。

臨床上，奎尼丁與地高辛同時給藥時，地高辛的血藥濃度明顯升高。這是由于奎尼丁抑制了腎近端小管上皮細胞的轉運體P-gp，使地高辛經P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，因此導致地高辛的血藥濃度明顯升高［49-50］。

作者最近的研究表明，二肽類物質JBP485和頭孢氨芐同時靜脈注射后，可導致后者的尿中累積排泄量明顯減少，這是因為二者均為腎小管上皮細胞上OATs的底物，JBP485競爭性抑制了頭孢氨芐經OATs排泄所致。作者發(fā)現(xiàn)二肽類物質也是OATs的底物，在世界上屬首次報道［8］。同理，作者發(fā)現(xiàn)JBP485還可減少ACEI賴諾普利的尿中累積排泄量［51］。從而首次揭示，賴諾普利也是 OATs的底物。因此提示，在臨床上二肽類藥物與β-內酰胺抗生素、二肽類藥物與ACEI聯(lián)合用藥時，要警惕因DDI而導致的藥物蓄積中毒。

6 結 語

分子生物學及基因工程技術的廣泛應用，將藥物轉運體介導DDI的研究水平推上了一個新的、更高的臺階。伴隨著基礎醫(yī)學、藥學和臨床醫(yī)學研究的不斷深入，科學實用化、產業(yè)化越來越多的得到社會的普遍認可。轉化醫(yī)學已經從家喻戶曉上升到醫(yī)藥學研究的必經之路。藥物轉運體介導的DDI研究已經從實驗室轉到了病床。而評價藥物轉運體與DDI作用機制的新技術及新方法的不斷涌現(xiàn)，將大大提高預測DDI的水平，保證臨床藥物治療的質量。醫(yī)護人員、臨床藥學工作者以及病人對轉運體介導DDI的理解、重視和掌握，必將大大減少臨床藥物治療中出現(xiàn)的藥害事件，使“以病人為本”真正得到落實。

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Transporter-mediated drug-drug interaction and safe medication in clinic

LIU Ke-xin
(Department of Clinical Pharmacology，College of Pharmacy，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

Abstract:Drug transporters are proteins of transmembrane transportation in all organs of human.Active transport is its major function.The change in function of transporters affects directly the processes of drug absorption，distribution，metabolism and excretion.The transporters on cell membrane are the target sites of drug-drug interaction.Transporter-mediated drug-drug interaction is related to drug therapy，pharmacokinetics and safe medication in clinic.

Key words:transporter;drug-drug interaction;pharmacokinetics

R 9

A

1671-7295(2012)01-0001-08

國家自然科學基金資助項目(30672498，30873118，81072694);遼寧省教育廳項目(2008S078，05L112);遼寧省科技廳項目(2004225003-6);大連市科委項目(2009E12SF155，2010E12SF060)

2011-12-10;

2011-12-14

劉克辛，大連醫(yī)科大學藥學院院長、臨床藥理學教研室主任、教授、博士生導師。研究方向:分子藥代動力學與藥物轉運。E-mail:liukexin89@163.com