乳腺癌保乳手術(shù)治療進展

祖 國，郭 京綜述，王忠裕審校

(1.安徽省淮北市人民醫(yī)院 外一科，安徽 淮北 235000； 2. 大連醫(yī)科大學 手術(shù)學實驗中心，遼寧 大連 116044； 3.大連醫(yī)科大學 附屬第一醫(yī)院 普外二科，遼寧 大連 116011)

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。外科手術(shù)是治療乳腺癌的重要方法，隨著循證醫(yī)學的發(fā)展，對乳腺癌認識的加深和治療手段的提高，乳腺癌的治療模式從以往的單純依靠手術(shù)治療轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄬W科的綜合治療。乳腺癌的手術(shù)也呈縮小趨勢，以達到腫瘤根治的同時盡可能保留乳房的美學效果和生理功能。早期乳腺癌手術(shù)切除范圍的大小，對患者預后影響不大，這一觀點開始逐漸被人們認識和接受，在局部和區(qū)域控制率以及長期生存率方面，早期乳腺癌保乳術(shù)和放、化療的綜合治療與根治術(shù)或改良根治術(shù)無明顯差異，保乳術(shù)及術(shù)后綜合治療已成為治療早期乳腺癌的主要方法之一[2]。本文就近年來關(guān)于乳腺癌保乳術(shù)的治療新進展作一綜述。

1 保乳術(shù)的理論基礎(chǔ)

1894年Halsted以解剖學為基礎(chǔ)，著重于局部播散的防治特別是淋巴播散的防治，提出“乳腺癌根治手術(shù)”。此術(shù)式對乳腺癌的外科治療產(chǎn)生了深遠影響，此后70多年來一直是乳腺癌標準化治療方式，并在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)含內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃的擴大根治術(shù)等術(shù)式，以期望通過擴大局部手術(shù)范圍徹底根治腫瘤。隨后臨床觀察發(fā)現(xiàn)，雖然乳腺癌根治性手術(shù)獲得了較高的局部控制率，但仍有半數(shù)以上患者最終死于本病，而失敗的主要原因是遠處轉(zhuǎn)移，這其中也包括部分無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。隨著基礎(chǔ)研究的深入，人們對乳腺癌等惡性腫瘤的生物學特性也開始有了更深的理解，F(xiàn)isher等學者通過對腫瘤轉(zhuǎn)移機制的大量基礎(chǔ)和臨床試驗后發(fā)現(xiàn)，乳腺癌一開始就是一個全身性疾病，腫瘤轉(zhuǎn)移是無序的，即使早期癌也可能發(fā)生遠處隱匿性轉(zhuǎn)移，局部手術(shù)范圍大小不能改變這一特性；不同手術(shù)方式對生存率無根本影響；淋巴結(jié)對腫瘤無屏障作用，只能反映疾病分期；局部復發(fā)有些是血行擴散的局部表現(xiàn)，這些觀點深深地影響乳腺癌的預防、診斷和治療，成為縮小手術(shù)范圍的理論依據(jù)并得到一些具有影響力的前瞻性臨床隨機試驗驗證。1971年美國外科輔助乳腺和腸癌計劃(NSABP)B-04臨床試驗，將1500例患者隨機分成乳房切除加腋淋巴結(jié)清掃術(shù)組，乳房切除加腋放療組，單純?nèi)榉壳谐馨徒Y(jié)腫大再清掃組，結(jié)果3組隨訪10年生存率為58%、59%、54%，15年生存率分別為45%、46%、41%，得出不同的治療方法不改變Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者的生存率的結(jié)論。同時，英國、意大利等也做了10年大宗病例觀察，回顧性、前瞻性研究都證明改良根治術(shù)與根治術(shù)遠期效果相仿，從此根治術(shù)轉(zhuǎn)向改良根治術(shù)為主的綜合治療。Veronesi等[3]從1973年率先開展了乳房象限切除加全乳放射治療早期乳腺癌的米蘭Ⅰ試驗，選擇腫瘤直徑<2 cm，超過70%的腋淋巴結(jié)陰性的患者。其中，349例根治術(shù)，352例象限切除加50 Gy患乳放療，瘤床追加10 Gy，如腋淋巴結(jié)(+)接受CMF化療，隨訪20年局部復發(fā)率：保乳組30例(8.8%)，根治組8例(2.3%)，P<0.001；死亡率：保乳組26.1%，根治組24.3%(P=0.8)，兩組具有相同的遠期生存率，認為保乳手術(shù)對腫瘤較小早期乳腺癌是首選的治療方式。Fisher等[4]從1976年開展了NSABP-B06試驗，研究腫塊切除聯(lián)合放療治療乳腺癌的療效，經(jīng)過20年隨訪也證實了保乳手術(shù)的可行性，同時肯定了術(shù)后放療的必要性。中國乳腺癌的保乳治療研究起步相對較晚，協(xié)和醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院等全國共十家三級甲等醫(yī)院協(xié)作，進行早期乳腺癌保乳治療與切除乳房治療的大樣本前瞻性多中心對照研究結(jié)果顯示：完成保乳手術(shù)872例，占符合保乳治療條件乳腺癌患者的19.5%，占同期全部可手術(shù)乳腺癌患者的9.0%。保乳治療組復發(fā)9例(1.0%)，遠處轉(zhuǎn)移11例(1.3%)，死亡1例(0.1%)；切除乳房組復發(fā)18例(0.5%)，遠處轉(zhuǎn)移49例(1.4%)，死亡4例(0.1%)。兩組術(shù)后局部復發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率與死亡率差異無顯著性意義(P均>0.05)[5]。吳炅等[6]回顧分析接受保留乳房手術(shù)234例早期乳腺癌患者資料結(jié)果顯示，隨訪滿3年的患者為75例，3年總生存率96.7%，無病生存率98.7%，國內(nèi)近期研究也得出相似結(jié)果[7-9]。

上述研究為保乳手術(shù)替代根治術(shù)治療早期浸潤性乳腺癌提供了強有力的佐證。保乳治療對于早期乳腺癌患者而言安全可行。以Fisher為代表的乳腺癌生物學理論已取代了以往經(jīng)典式的Halsted理論。使乳腺癌外科治療進入了以乳腺癌生物學特性指導的、局部治療和全身治療并重的乳腺癌治療模式的時代，縮小手術(shù)范圍成為當今乳腺癌手術(shù)的趨勢。

2 保乳術(shù)的適應(yīng)證與禁忌證

保乳術(shù)的適應(yīng)證[18]包括：① 腫瘤直徑在3 cm以下，臨床無明確腫大淋巴結(jié)，無遠處轉(zhuǎn)移；② 腫塊不伴有乳頭溢液；③ 腫塊位于乳房邊緣，距乳暈2 cm以上；④ 臨床檢查乳腺無多發(fā)散在病灶；⑤ 病人有強烈的保乳愿望，而且，愿意并能夠接受術(shù)后的放療。隨著保乳手術(shù)的不斷發(fā)展，適應(yīng)證也在逐漸發(fā)生改變。而腫瘤的大小和淋巴結(jié)的情況、腫瘤位置、是否伴發(fā)乳頭溢液，都成了相對禁忌證，甚至多發(fā)腫物只要集中在一個或兩個相鄰的象限都可以創(chuàng)造條件完成保乳手術(shù)。盡管適應(yīng)證在逐漸擴展，并不意味著可以隨意選擇病例，必須保證安全性和美觀效果這兩個前提，失去其一個就會失去保乳的意義。據(jù)2010年NCCN指南保乳手術(shù)的絕對禁忌證是既往做過乳腺或胸壁放療，妊娠期間的放療，鉬靶攝片顯示彌漫可疑的或癌性微鈣化灶，病變廣泛，不可能通過單一切口的局部切除就達到切緣陰性且不致影響美觀，陽性病理切緣。相對禁忌證是累及皮膚的活動性結(jié)締組織病(尤其是硬皮病和狼瘡)，腫瘤>5 cm，灶狀陽性切緣，已知存在BRCA1/2突變的絕經(jīng)前婦女，≤35歲的婦女。

3 保乳術(shù)的手術(shù)方式

保乳術(shù)手術(shù)方式的爭論在于權(quán)衡局部切除術(shù)后復發(fā)率和美觀效果之間，切除組織越多，乳房變形越嚴重，但切除組織過少，又恐切緣陽性。乳腺癌保乳手術(shù)對腫塊的局部處理有3種術(shù)式：① 腫瘤切除術(shù)：僅連同腫瘤周圍極少量乳腺組織切除，對邊緣情況未作特殊關(guān)注；② 腫瘤擴大切除術(shù)：腫瘤周圍帶有較多的乳腺組織，通常為1～2 cm；③ 象限切除術(shù)：由米蘭癌癥研究所首創(chuàng)，將其描述為放射狀切除腫瘤所在的象限，包括部分皮膚和胸肌筋膜，如腫瘤在乳腺尾部，則連同腋窩做整塊切除。若腫塊位于乳房的外上象限，則和腋窩淋巴結(jié)做同一切口，整塊切除，同時加上腋窩淋巴結(jié)清掃。國內(nèi)通常采用的術(shù)式為局部擴大切除術(shù)，而國外因人種原因乳腺組織較豐富，多采用象限切除術(shù)。那么，同樣是擴大切除術(shù)，具體切除的范圍即手術(shù)切緣距瘤緣的距離以前一直未能統(tǒng)一，文獻報道1～3 cm不等。近年來，國內(nèi)外已基本形成切緣1 cm即安全的共識(包括NCCN指南共識)。

4 保留乳房的乳腺癌手術(shù)技術(shù)問題

4.1 皮膚切口設(shè)計

皮膚切口的設(shè)計應(yīng)兼顧手術(shù)解剖的方便和術(shù)后的形體美容效果，其基本要求是顯露好、操作方便、美容效果好。要求至少距離腫瘤邊緣1 cm以上。目前推薦腫瘤切除的切口設(shè)計應(yīng)以乳頭為中心，將乳房劃分為上、下兩部分，腫瘤位于上方者采用以乳頭為中心的弧形切口，下方者采用以乳頭為中心的放射狀切口；腋窩解剖的切口設(shè)計為平行于腋褶線的斜切口(長約5～6 cm)。是否切除腫瘤表面乳房皮膚應(yīng)根據(jù)X線或超聲所見腫瘤浸潤情況確定。保留盡可能多的皮膚是保持術(shù)后乳房形態(tài)的重要方法，而保證皮膚切緣無癌殘留是保乳手術(shù)的基本要求。按美國全國外科乳腺癌及腸癌輔助治療計劃(NSABP)所推薦，腫瘤切除與腋窩解剖分別做切口。

4.2 切緣距瘤緣的距離

保乳術(shù)切緣距瘤緣的距離非常重要，其與術(shù)后局部復發(fā)密切相關(guān)。一般認為切緣距瘤緣2 cm即可，但應(yīng)保證切緣病檢陰性。有報道切緣陰性者，局部復發(fā)率仍在2%～8%[10]，而切緣陽性者復發(fā)率更高。但保乳術(shù)切緣距瘤緣的距離目前尚未統(tǒng)一，1～3 cm都有報道。NSABP研究結(jié)果均顯示，切緣距瘤緣鏡下陰性者，5年局部復發(fā)率為3%；切緣距瘤緣1 mm者，5年復發(fā)率為2%，二者差異無顯著性意義。故手術(shù)中切緣送冷凍檢查，是一種明確切緣安全度的可靠方法，術(shù)中對切除標本邊緣的快速冷凍病理檢查應(yīng)為常規(guī)，是減少局部復發(fā)的措施之一。有證據(jù)表明，一旦切緣陽性即使再切除，仍有50%可能有癌細胞殘留，放療后復發(fā)的可能性大，故在二次切除后切緣仍陽性者應(yīng)行全乳切除。

4.3 標本標記及病理檢查

切除標本應(yīng)立即準確標記各側(cè)面切緣(內(nèi)、外、近乳頭及無乳頭側(cè))和上、下邊緣。各切緣應(yīng)予以不同的標記，以保證病理檢查時準確取材，術(shù)中冰凍檢查和術(shù)后石蠟切片時各個切緣和上下邊緣均應(yīng)分別檢查及報告，以確保切緣陰性。

4.4 術(shù)中殘腔的處理和瘤床放置金屬標記定位

有學者主張，腫瘤局部切除后，瘤床處殘腔不予處理，直接縫合皮膚，以利于放療。不同的觀點則認為，腫瘤從腺體切除后，腺體及皮下組織最好并攏縫合，消除殘腔，使近期乳房形體效果更佳。其不足是不能準確定位病灶區(qū)放射野，術(shù)后遺留的切口處瘢痕與瘤床位置關(guān)系不確定。采用瘤床放置金屬標記的方法來解決這一問題，但術(shù)前須向患者及家屬說明放置金屬標記的意義，征得同意后，于切除腫瘤處的殘腔四周放置銀夾，然后縫合腺體和皮下組織，最后縫合皮膚。若腫瘤切除后殘腔較大，明顯影響外觀、或腫瘤較靠近腺體邊緣行楔形切除或象限切除時可適當整形。

具體方法是先在殘腔周圍沿腺體表面分離皮下脂肪并切斷部分Cooper韌帶，使部分腺體與其表面脂肪分離。助手提起乳頭使腺體兩側(cè)切緣靠攏，部分縫合兩側(cè)腺體表面邊緣，然后放松乳頭觀察，必要時可搖手術(shù)床將頭側(cè)抬高45°觀察乳房自然下垂時有無扭曲變形。若Cooper韌帶牽拉需切斷，直至乳房能夠保持良好形態(tài)。創(chuàng)面較大時，認真止血后經(jīng)乳暈邊緣切一小口引出3～5 mm硅膠管接無菌引流袋，24～48 h后拔出。一般不在殘腔放置引流，有少量滲出均可自行吸收或機化而保持外形美觀。縫合皮下組織及皮膚后患側(cè)乳房適當固定，不用加壓包扎。切口愈合后，依據(jù)金屬標記定位病灶區(qū)的放射野，進行局部放療，以確保放療部位的準確。

4.5 腋窩淋巴結(jié)清掃范圍與前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(SLNB)

傳統(tǒng)觀點認為，腋窩淋巴結(jié)清掃是乳腺癌根治術(shù)的重要組成部分，其不僅僅是為了清掃轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，更重要的是了解腋窩淋巴結(jié)的狀況，以便確定分期，選擇最佳治療方案。但現(xiàn)在認為腋窩淋巴結(jié)清掃可以改善預后的證據(jù)不足，所以是否行該手術(shù)仍有爭議。目前比較一致的意見是，SLN活檢陰性，可以不必行腋窩淋巴結(jié)清掃。另外，腋窩淋巴結(jié)清掃范圍尚有爭議，但多數(shù)學者認為腋窩淋巴結(jié)清掃有助于準確的病理分期，并可降低局部復發(fā)的危險性。按Berg腋窩淋巴結(jié)的分級標準，應(yīng)清掃Ⅰ、Ⅱ水平，即背闊肌前緣至胸小肌內(nèi)側(cè)緣范圍內(nèi)的所有淋巴結(jié)，一般腋窩淋巴結(jié)清掃的數(shù)目應(yīng)超過10個。但腋窩淋巴結(jié)清掃存在一系列并發(fā)癥(如上肢水腫，淋巴積液等)，而部分腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)對腋窩淋巴結(jié)陰性者并不能提高其生存率。腋窩淋巴結(jié)活檢陰性者存在30%的假陰性率。因此，若能找到一種方法來判斷腋窩淋巴結(jié)是否必須清掃，從而使腋窩SLN陰性者避免行腋清掃，而SLN陽性者遺漏腋清掃，SLN活檢就能滿足這一要求。SLN是最早接受腫瘤淋巴引流，最早發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，而乳腺癌腋窩淋巴結(jié)很少發(fā)生跳躍式轉(zhuǎn)移，國外報道為2%～3%。因此，以腫瘤引流的第1站淋巴結(jié)狀況來推斷腋窩淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移，其準確性為97.5%[11-12]。近年來，一系列大樣本、前瞻性臨床實驗證實SLNB的安全性，SLNB可以提供準確的腋窩淋巴結(jié)分期。SLN陰性患者SLNB替代腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后，腋窩復發(fā)率和并發(fā)癥都很低[13]。

根據(jù)示蹤劑的不同，確定SLN的方法有3種：①使用藍染料作為示蹤劑；②使用核素標記物作為示蹤劑；③聯(lián)合使用核素和藍染料。聯(lián)合法是確定SLN的最佳技術(shù)，可以使檢測成功率提高1.3%，假陰性率降低2.5%。

但SLNB探查還存在不少問題，首先在少數(shù)SLNB陰性時，其后的腋淋巴結(jié)發(fā)生“跳躍轉(zhuǎn)移”的現(xiàn)象，或是SLN內(nèi)已有微小轉(zhuǎn)移而常規(guī)病理方法未檢出，或檢出的SLN不是真正的SLN等。目前，歐美、澳大利亞大多數(shù)主要醫(yī)療中心，SLN陰性患者SLNB已經(jīng)替代腋清掃術(shù)。Pumshotham等[14]前瞻性隨機實驗也證實淋巴結(jié)陰性患者SLNB替代腋清掃術(shù)可以顯著降低并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，前瞻性非隨機實驗的長期隨訪結(jié)果也獲得了類似的結(jié)果[15]。

5 乳腺癌保乳術(shù)后的輔助治療

5.1 保乳手術(shù)后的放療

在早期乳腺癌的保乳治療中放療是必不可少的手段。手術(shù)和放療都是腫瘤局部治療的有效方法。中等劑量的放療僅可以消滅亞臨床病灶。對于更大負荷的腫瘤，則須加大放射劑量，這會增加周圍正常組織的損傷以及放療的不良反應(yīng)。因此，有人設(shè)想先廣泛切除原發(fā)腫瘤減少局部腫瘤負荷，然后用中等劑量的放療消滅亞臨床病灶，既可以有較好的美容效果，又避免了高劑量放療所帶來的放射性損傷。保乳治療病人中，約95%局部復發(fā)發(fā)生在腫瘤床附近，提示切緣周圍殘留的腫瘤負荷比其余部位大，須對瘤床加量照射。EORTC(歐洲癌癥研究治療組織)對保乳手術(shù)后病人進行全乳放療和瘤床加量研究，5年的隨訪顯示16 Gy的瘤床加量使局部復發(fā)率顯著下降。Laurel等[16]研究發(fā)現(xiàn)，放療+內(nèi)分泌治療可以明顯減少乳腺癌保乳術(shù)后5年復發(fā)率。陳剛[17]對43例乳腺癌患者(I期30例，Ⅱ期13例)行腫瘤擴大切除加腋淋巴結(jié)清掃術(shù)或象限切除術(shù)加腋淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后全乳切線照射50 Gy，瘤床追加電子線10 Gy；患側(cè)鎖骨上野X線30 Gy加電子線22 Gy。隨訪14～50個月均無復發(fā)病例，近期美容效果達到滿意和一般者占所有患者的93.02%。目前，全乳全胸壁加瘤床加量放療已成為保乳后的標準放療。局部復發(fā)大都集中在腫瘤床附近。因此，有學者提出僅對腫瘤床進行部分乳房放療的觀點，但目前仍處于研究階段。

放療不僅與保乳術(shù)后的局部復發(fā)率明顯相關(guān)，同時也是術(shù)后一重要的療效指標。放療后乳腺組織及皮膚往往出現(xiàn)水腫、硬化、真皮和皮下增厚等變化，隨著劑量的增大，這種概率明顯增加，劑量為40 Gy/4周到50 Gy/5周的病人近100%達完美及良好效果，劑量在50 Gy以上每增加1 Gy，乳頭移位及乳房萎縮分別增加1.00 mm和0.75 mm。一般來說，當放療劑量>60 Gy時滿意率降低，45～50 Gy的放療劑量在獲得較好的局部控制同時，能獲得很好的美容效果。

5.2 全身輔助治療

除了手術(shù)、放療這些針對局部的治療手段對美觀和復發(fā)有直接影響外，化療和內(nèi)分泌治療等全身性治療也是影響保乳術(shù)后遠期療效的重要因素。這些系統(tǒng)的治療方法的應(yīng)用指征和策略在保乳手術(shù)和全切手術(shù)大致相同，同樣是強調(diào)其規(guī)范化使用，借鑒循證醫(yī)學證據(jù)，個體化治療與規(guī)范化治療相結(jié)合，以保證獲得與全切手術(shù)相同的遠期效果。

6 術(shù)后美容效果的評價

術(shù)后形體美容效果是保乳手術(shù)成功的一項重要的評估標準。由于國內(nèi)外女性形體差異較大，不能機械地使用國外的美容評定標準來判斷國內(nèi)保留乳房手術(shù)后的效果。通常采用張保寧[19]提出的美容評定標準：①優(yōu)、良：雙乳對稱，雙乳頭水平差距≤2 cm，患側(cè)乳房外形與健側(cè)無明顯差異，外觀正常，無瘢痕所致的乳腺上提或變形，手感患側(cè)與健側(cè)無差別，皮膚正常。②一般：雙乳對稱，雙乳頭水平差距>2 cm且≤3 cm，患側(cè)乳房外形基本正?；蚵孕∮诮?cè)，手感患側(cè)略差，皮膚顏色變淺或發(fā)亮。③差：雙乳明顯不對稱，雙乳頭水平差距>3 cm，患側(cè)乳房外觀變形，并較健側(cè)明顯縮小，手感差，皮膚厚，呈橡皮樣，粗糙。

保乳治療的美容效果與患者乳房大小、腫瘤大小、腫瘤位于乳房的深淺度及腫瘤所處的象限等諸多因素有關(guān)。其中乳腺的切除量，是保乳外形的決定性因素。在選擇治療方案時應(yīng)兼顧療效與生活質(zhì)量，全面考慮保乳治療的利弊，提高保乳治療效果。值得一提的是保乳治療所引起受治乳房的形體變化，3年方可達到穩(wěn)定，故評價保乳美容效果應(yīng)隨診3年以上。

7 展 望

近年來，歐美國家的保乳術(shù)逐漸增加，保乳術(shù)在美國占全部乳腺癌手術(shù)的50%以上。在中國，由于經(jīng)濟文化發(fā)展水平和人們觀念等制約，即使三甲醫(yī)院，平均水平還不足20%。保乳觀念的低普及率和保乳治療的非規(guī)范化，仍是目前中國推行保乳治療的重要障礙[20]。保乳手術(shù)的目的是既要保持滿意的乳腺外觀，又要在控制局部復發(fā)和生存率方面與根治性切除術(shù)取得一樣的效果。中國早期乳腺癌保乳治療與切除乳房治療的大樣本前瞻性多中心對照研究結(jié)果顯示：保乳治療在中國是可行的，對早期乳腺癌患者的生存率、復發(fā)率無負面影響，提高了患者的生活質(zhì)量[5]。相信隨著診斷技術(shù)的發(fā)展和普查工作的普及，更多的早期乳腺癌將被診斷，可以在有良好輔助治療條件配合下選擇合適的病例，科學地開展保乳治療，使其成為早期乳腺癌較理想的治療方案，使乳腺癌治療更加人性化、個體化。

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