羥氯喹聯(lián)合六味地黃丸治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動合并妊娠患者療效觀察

曹智君，葉志中，高建華，陳新鵬，何偉珍，孔衛(wèi)紅

(深圳市第四人民醫(yī)院香蜜湖風(fēng)濕病分院廣東醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病研究所，廣東深圳518040)

羥氯喹聯(lián)合六味地黃丸治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動合并妊娠患者療效觀察

曹智君，葉志中，高建華，陳新鵬，何偉珍，孔衛(wèi)紅

(深圳市第四人民醫(yī)院香蜜湖風(fēng)濕病分院廣東醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病研究所，廣東深圳518040)

目的應(yīng)用潑尼松、羥氯喹和六味地黃丸聯(lián)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動合并妊娠，觀察其療效、安全性及妊娠結(jié)局。方法32例SLE活動合并妊娠患者，根據(jù)治療方案分為激素組(12例)、羥氯喹組(11例)和中西醫(yī)結(jié)合組(9例)。觀察患者妊娠結(jié)局、胎兒結(jié)局和狼瘡活動情況。結(jié)果妊娠6個月和妊娠末期羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組SLEDAI評分較激素組下降明顯(P＜0.05)，治療性終止妊娠率、早產(chǎn)率和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩率也比激素組要低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。新生兒體重、1 min和5 min Apgar評分羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組均高于激素組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，無眼部損害和畸胎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論潑尼松、羥氯喹和六味地黃丸中西醫(yī)聯(lián)合治療SLE活動合并妊娠患者有顯著的療效和良好的安全性。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；妊娠；羥氯喹；六味地黃丸；中西醫(yī)結(jié)合

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是臨床常見的一種累及多臟器損害的自身免疫性疾病，好發(fā)于20～40歲的育齡婦女。處于穩(wěn)定期的SLE患者懷孕容易誘發(fā)SLE活動，活動期SLE患者懷孕可能加重SLE病情。如何治療SLE活動合并妊娠并保全胎兒一直是臨床棘手問題。我們根據(jù)本院多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用潑尼松、羥氯喹和六味地黃丸聯(lián)合治療SLE活動合并妊娠患者的療效、安全性和妊娠結(jié)局均較好，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2008-2011年在我院診斷明確的SLE活動合并妊娠患者32例，SLE診斷符合1982年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)。SLE活動按SLEDAI評分標(biāo)準(zhǔn)，總分小于或等于4分者為病情穩(wěn)定期；大于4分者為病情活動期。入選患者年齡22～35歲，平均28.4歲；初產(chǎn)婦14例，經(jīng)產(chǎn)婦18例；SLE病程3個月～12年，平均5.6年；孕期1.5～4個月，平均2.6月。

1.2 分組根據(jù)治療方案分為三組，激素組(12例)、羥氯喹組(11例)和中西醫(yī)結(jié)合組(9例)，激素組口服潑尼松10～17.5 mg 1次/d；羥氯喹組口服潑尼松10～17.5 mg 1次/d、羥氯喹200 mg 1次/d；中西醫(yī)結(jié)合組口服潑尼松10～17.5 mg 1次/d、羥氯喹200 mg 1次/d，六味地黃丸9 000 mg 1次/d。

1.3 觀察指標(biāo)妊娠期間除做常規(guī)孕期檢查外，均定期每2個月查血分析，尿分析，肝、腎功能，血沉，C反應(yīng)蛋白，血清免疫球蛋白，抗核抗體，抗dsDNA抗體，抗SSA抗體，抗SSB抗體，抗磷脂抗體，補(bǔ)體C3、C4，并觀察臨床表現(xiàn)，記錄SLEDAI評分?；颊呙?個月查一次眼底。妊娠結(jié)束后記錄嬰兒狀況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()，采用t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLEDAI評分妊娠初期、妊娠6個月及妊娠末期激素組、羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組的SLEDAI評分見表1。妊娠初期三組的SLEDAI評分未見明顯差異，妊娠6個月和妊娠末期羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組SLEDAI評分較激素組下降明顯，SLE癥狀羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組得到了較明顯的改善，而羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 激素組、羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組SLE患者妊娠各期的SLEDAI評分情況（，分）

表1 激素組、羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組SLE患者妊娠各期的SLEDAI評分情況（，分）

注：與激素組比較，*P＜0.05。

激素組羥氯喹組中西醫(yī)結(jié)合組7.83±2.17 7.82±2.14 8.00±2.18 7.67±2.61 5.55±2.11*5.33±2.29*6.50±2.81 4.18±2.23*3.89±2.03*

2.2 妊娠情況激素組12例，正常妊娠8例，早產(chǎn)2例，治療性終止妊娠2例；羥氯喹組11例，正常妊娠9例，早產(chǎn)1例，治療性終止妊娠1例；中西醫(yī)結(jié)合組9例，正常妊娠8例，早產(chǎn)1例。治療性終止妊娠均見于SLEDAI評分10分以上，妊娠期改善不明顯且有惡化者于28周前終止妊娠。

2.3 胎兒結(jié)局激素組足月產(chǎn)8例，早產(chǎn)2例，其中胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(Intrauterine growth retardation，IUGR)3例，1例胎兒出生時有短暫呼吸窘迫；出生時體重1 850～3 640 g，平均體重(2 510.00±566.53)g，新生兒出生時1 min和5 min Apgar評分分別為(8.10± 0.99)分和(8.80±0.79)分。羥氯喹組足月產(chǎn)9例，早產(chǎn)1例，其中IUGR 1例；出生時體重1 890～3 710 g，平均體重(2 813.33±497.32)g，新生兒出生時1 min和5 min Apgar評分分別為(8.40±0.84)分和(9.00±0.50)分。羥氯喹組足月產(chǎn)9例，早產(chǎn)1例，其中IUGR 1例；出生時體重2 030～3 680 g，平均體重(2831.00±535.34)g，新生兒出生時1 min和5 min Apgar評分分別為(8.44± 0.88)分和(9.10±0.57)分。三組間新生兒體重、1 min和5 min Apgar評分均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但總的看來，羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組胎兒發(fā)育要好些。

2.4 不良反應(yīng)激素組、羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組耐受性均良好，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.33%、27.27%和22.22%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要不良反應(yīng)是胃腸道癥狀和上呼吸道感染，三組都沒有眼部損害和畸胎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

SLE是一種疑難的全身性的自身免疫性疾病，20世紀(jì)60年代以前SLE的5年生存率只有50%，更不用說SLE合并妊娠的生存率更低。SLE患者妊娠存在很大的風(fēng)險(xiǎn)性，由于妊娠期體內(nèi)激素改變，雌激素水平升高，誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞活化，增加了自身抗體的產(chǎn)生及表達(dá)，同時催乳素作為一種免疫應(yīng)答的刺激劑，也參與妊娠期間的免疫及炎癥反應(yīng)，從而誘發(fā)或加重SLE病情活動[1]。一般建議SLE患者病情緩解或穩(wěn)定后才考慮妊娠，但隨之新藥物的開發(fā)，活動期SLE患者妊娠也可以得到很好的病情控制和胎兒安全。糖皮質(zhì)激素是治療SLE合并妊娠的主要藥物。潑尼松、甲基潑尼松龍能被胎盤中含有的11-β去氫酶氧化為11-β酮形式從而滅活，劑量≤15 mg/d對胎兒安全，劑量≤30 mg/d時，短期服用對胎兒影響不大，較為安全。陳宏翔等[2]報(bào)道應(yīng)用潑尼松可預(yù)防和控制SLE活動，促胎肺成熟，并且對新生兒無副作用，不會發(fā)生先天性畸形。而其他激素如地塞米松、倍他米松不能被胎盤氧化,在動物試驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn)可對胎兒的腦發(fā)育造成不良影響，故不能用于此類患者。

甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、來氟米特、環(huán)孢素等藥物因可以造成胎兒生長發(fā)育的遲緩、畸形、死產(chǎn)、早產(chǎn)、流產(chǎn)，故在SLE合并妊娠的患者治療中是明確禁用的[3]。非甾體抗炎藥可致產(chǎn)程延長、畸胎、胎兒過度成熟及增加產(chǎn)后出血，妊娠期間也應(yīng)避免使用。因此，SLE病情活動合并妊娠患者用藥選擇余地少，給治療帶來困難。羥氯喹是被美國FDA批準(zhǔn)并推薦用來治療SLE的抗瘧藥，羥氯喹治療SLE的機(jī)理主要是能提高細(xì)胞漿內(nèi)pH，抑制自身抗體形成，還能抑制血小板聚集和粘附。許多SLE患者在懷孕前服用羥氯喹[4]，該藥可減少SLE復(fù)發(fā)，改善狼瘡腎炎的預(yù)后，而且患者能很好地耐受，因此懷孕后仍應(yīng)繼續(xù)服用。資料顯示羥氯喹不增加胎兒異常的發(fā)生率，不影響妊娠結(jié)局，相反，如果孕前服用羥氯喹，而懷孕時停用還會引起SLE復(fù)發(fā)或病情加重[5]。

中醫(yī)認(rèn)為，SLE患者多為先天素體肝腎陰虧，體質(zhì)薄弱，陰虛內(nèi)熱，后天感染濕熱毒邪，烈日曝曬，情志激惹，過度疲勞，婦女經(jīng)產(chǎn)，飲食不節(jié)或藥物過敏為誘發(fā)因素。臨床上肝腎虧虛，陰虛火旺之證者多見。六味地黃丸由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、丹皮、茯苓這六味中藥組成，是滋補(bǔ)腎陰的基礎(chǔ)方劑，配伍組方上具有“三補(bǔ)三瀉”的特點(diǎn)，尤適于SLE患者；同時六味地黃丸有提高機(jī)體非特異性免疫的功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)免疫功能，增加激素調(diào)節(jié)等作用，亦可減輕免疫抑制引起的不良反應(yīng)及抑制免疫功能亢進(jìn)的作用[6-8]。

本研究通過觀察32例SLE活動合并妊娠患者的狼瘡癥狀改善情況及妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組患者在妊娠末期SLE癥狀得到很大改善，SLEDAI評分較激素組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。激素組的治療性終止妊娠率、早產(chǎn)率和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩率也比羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組要高，三組間新生兒體重、1 min和5 min Apgar評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但總的看來，羥氯喹組和中西醫(yī)結(jié)合組胎兒發(fā)育較激素組要好些。提示羥氯喹聯(lián)合潑尼松治療SLE活動合并妊娠比單純應(yīng)用潑尼松效果好，而羥氯喹聯(lián)合潑尼松配合六味地黃丸中西醫(yī)結(jié)合治療SLE合并妊娠更有鮮明的特色和獨(dú)特的優(yōu)勢，不但有明顯的治療效果，且能減少激素用量，減輕激素的不良反應(yīng)，同時能提高正常妊娠率，改善胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩狀況。

[1]余海燕,劉興會.妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志, 2008,24(7):385-387.

[2]陳宏翔,吳志洪,涂亞庭,等.SLE與妊娠關(guān)系的研究進(jìn)展[J].國際皮膚性病學(xué)雜志,2008,34(4):221-223.

[3]呂昭萍.系統(tǒng)性紅斑狼瘡與妊娠[J].皮膚病與性病,2008,2(30): 10-13.

[4]Levy RA,Vilela VS,Cataldo MJ,et al.Hydroxychloroquine(HCQ) in lupus pregnancy:double-blind and placebo-controlled study[J]. Lupus,2001,10:401-404.

[5]Clowse ME,Magder L,Witter F,et al.Hydroxychloroquine in lupus pregnancy[J].Arthritis Rheum,2006,54(11):3640-3647.

[6]翟小琳.中西醫(yī)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡35例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2009,14(6):83-84.

[7]張敏,門燕榮,李興梅.中西醫(yī)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的概況[J].中華實(shí)用中西醫(yī)雜志,2008,21(8):623-625.

[8]李偉青,王智明.滋陰清熱法治療陰虛內(nèi)熱型SLE的療效觀察[J].中華實(shí)用中西醫(yī)雜志,2010,23(4):24-25.

Effect of Hydroxychloroquine and Liuwei Dihuang Wan in the treatment of systemic lupus erythematosus complicated with pregnancy.

CAO Zhi-jun,YE Zhi-zhong,GAO Jian-hua,CHEN Xin-peng,HE Wei-zhen,KONGWei-hong.Xiangmihu Rheumatology Branch,the Fourth People's Hospital of Shenzhen(Shenzhen Rheumatology Institute of Guangdong Medical College),Shenzhen 518040,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo examine clinical efficacy,safety,and pregnancy outcomes in pregnant women with systemic lupus erythematosus(SLE)treated with prednisone,Hydroxychloroquine(HCQ)and Liuwei Dihuang Wan.MethodsThirty-two pregnant SLE patients were divided into three groups based on treatment:glucocorticoid group(12 cases),HCQ group(11 cases)and integrated traditional and western medicine group(9 cases).The pregnancy outcomes,fetal outcomes,and lupus activity during pregnancy were evaluated.ResultsCompared with glucocorticoid group,SLEDAI scores significantly reduced in HCQ group and integrated traditional and western medicine group at six months of pregnancy and the end of pregnancy.The rates of therapeutic abortion,premature delivery and intrauterine growth retardation were slightly lower in HCQ group and integrated traditional and western medicine group than glucocorticoid group,with no statistically significant difference.Newborn weight,one minuteand five minute Apgar scores were higher but not significantly in HCQ group and integrated traditional and western medicine group.Patients in the three groups had similar complications.All the groups had no ophthalmic damage and fetal abnormality.ConclusionThe treatment with prednisone,HCQ and Liuwei Dihuang Wan in pregnant women with SLE has significant curative effect and nicer security.

Systemic lupus erythematosus;Pregnancy;Hydroxychloroquine;Liuwei Dihuang Wan;Integrated traditional and western medicine

R714.25

A

1003—6350（2012）07—012—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.07.005

2011-11-23)

深圳市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)經(jīng)費(fèi)資助(編號：2005C10)

曹智君(1960—)，女，湖南省株洲市人，副主任醫(yī)師，本科。