復方異丙托溴銨對支氣管哮喘重度急性發(fā)作初始治療的作用

李道海，梁子敬，林錦潮，彭 翔

（廣州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院急診科，廣東 廣州 510120）

支氣管哮喘（簡稱“哮喘”）急性發(fā)作是急診科常見的急癥和重癥。對哮喘重度急性發(fā)作患者，需盡早采取緊急有效的初始治療以緩解癥狀和防止病情進一步惡化和死亡。目前對于哮喘急性發(fā)作的初始治療，特別是最初幾小時，多個指南[1-3]都推薦速效β2受體激動劑和抗膽堿能藥物聯(lián)合使用。但這種聯(lián)合用藥是否產(chǎn)生協(xié)同作用在國外多個臨床研究中結果并不一致[4-9]，國內(nèi)很少見有關報道和研究。2008年1月至2010年12月，我科對哮喘重度急性發(fā)作患者在初始治療時隨機采用復方異丙托溴銨(含沙丁胺醇2.5 mg和異丙托溴銨0.5 mg)或沙丁胺醇霧化吸入，現(xiàn)對其治療效果進行了比較研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照中國支氣管哮喘防治指南哮喘急性發(fā)作時病情嚴重程度的分級標準[1]，納入符合哮喘重度急性發(fā)作患者106例。患者隨機（抽簽法）分為治療組和對照組。治療組54例，男34例，女20例，年齡18～65歲，平均45歲；對照組52例，男33例，女19例，年齡20～65歲，平均44歲。兩組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者在就診前哮喘患病時間、既往急診就診次數(shù)、本次就診前用藥、發(fā)病誘因以及本次發(fā)作到就診的時間間隔等方面差異亦無統(tǒng)計學意義。

1.2 治療方法 就診后迅速采集病史和體檢，立即予吸氧，根據(jù)癥狀、體征和脈搏血氧飽和度確定診斷和病情分級后，對照組患者使用沙丁胺醇2.5mg加生理鹽水4.5 ml至總量5 ml；治療組使用復方異丙托溴銨溶液2.5 ml（可必特溶液1支，含沙丁胺醇2.5 mg和異丙托溴銨0.5 mg），加生理鹽水2.5 ml至總量5 ml。兩組患者都采用氧氣驅(qū)動霧化吸入，氧流量6 L/min，每20 min一次，連續(xù)3次。兩組患者都常規(guī)吸氧4 L/min，同時予靜脈輸注糖皮質(zhì)激素甲強龍120 mg。治療前、開始治療后35 min(第2次霧化后)、70 min和120 min時，分別評估患者血壓、心率、呼吸頻率和脈搏血氧飽和度等各項生命體征變化以及癥狀緩解情況。治療后行床邊胸片排除影響治療的其他重要因素或并發(fā)癥（如氣胸、胸積液或重癥肺炎等）。

1.3 觀察指標 詢問患者主觀感覺和癥狀（喘息、氣促、胸悶）緩解程度，觀察患者說話方式、精神狀態(tài)、輔助呼吸肌活動情況和肺部哮鳴音改變情況，床邊心電監(jiān)測患者血壓、心率、呼吸頻率和經(jīng)皮脈搏血氧飽和度(SpO2)。記錄兩組患者入院率和不良反應。

1.4 療效判斷 患者經(jīng)治療后，靜息時氣短、氣喘和胸悶癥狀消失，輔助呼吸肌活動消失，哮鳴音明顯減少，呼吸頻率＜20次/min，心率＜100次/min，SpO2＞95%，歸為緩解；癥狀不變或繼續(xù)加重者為無效。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示，組間均數(shù)比較用成組t檢驗；計數(shù)資料的比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后生命體征變化 在治療前和治療120 min時，治療組與對照組相比（即第4列與第2列相比、第5列與第3列相比），患者血壓、心率、呼吸頻率和SpO2等指標無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但兩組患者治療前后相比（即第3列與第2列相比、第5列與第4列相比），各項指標有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05），見表1。

表1 患者治療前和治療120 min時生命體征的變化（±s）

表1 患者治療前和治療120 min時生命體征的變化（±s）

注：兩組各項指標治療前后相比，各項P值均＜0.05；相同時間點的各項指標治療組與對照組相比較，各項P值均＞0.05；*所有血氧飽和度監(jiān)測都在吸氧4 L/min時測定。1 mmHg=0.133 kPa。

項目 對照組（n=52）治療前120 min治療組(n=54)治療前120 min收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）心率(次/min)呼吸頻率(次/min)SpO2（%）*129±16.978.3±12.3119.6±15.225.6±4.586.2±2.5118±14.774.5±10.795.1±14.117.8±3.397.5±1.7128±15.582.5±11.2118.7±15.525.5±4.785.7±2.3116±12.673.5±9.893.5±14.217.6±3.297.8±1.8

2.2 兩種方法治療效果比較 兩組患者在開始治療后35 min和70 min時，治療組緩解率比對照組明顯增高（P均＜0.05）；治療120 min時，兩組緩解率都較高（＞85%），但差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 兩種療法治療哮喘重度急性發(fā)作各時間點癥狀緩解率比較[例（%）]

2.3 不良反應 兩組各有1例患者出現(xiàn)心悸，未發(fā)現(xiàn)其他明顯不良反應。

3 討 論

重癥哮喘的病理生理主要包括支氣管收縮、炎癥、黏液阻塞，但只有支氣管收縮和炎癥對藥物治療有反應[2]。哮喘重度急性發(fā)作患者需要進行緊急和有效的積極治療，初始治療的目的在于緩解癥狀、解除氣流受限和低氧血癥，應同時給予吸氧、支氣管舒張藥和糖皮質(zhì)激素[1，3]。糖皮質(zhì)激素是用于哮喘急性發(fā)作控制哮喘炎癥時唯一證實有效的治療措施，但糖皮質(zhì)激素在使用后6～12 h才產(chǎn)生明顯抗炎效果，需要早期使用[2]。因此，初始治療時，早期使用支氣管舒張劑為緩解癥狀、解除氣流受限和低氧血癥的主要方法。

沙丁胺醇是速效β2受體激動劑，舒張支氣管作用起效迅速，副作用少。異丙托溴銨是一種抗膽堿能的支氣管舒張劑，起效相對較慢(大約20 min)，30～90 min達療效高峰且無全身副作用。一項Meta分析[10]顯示使用異丙托溴銨治療可減少患者住院率，特別是對于重癥哮喘患者。另有研究顯示，與單獨使用速效β2受體激動劑治療哮喘相比，異丙托溴銨與速效β2受體激動劑聯(lián)合使用能使肺功能有輕度的臨床改善[11]。因此，理論上，聯(lián)合使用異丙托溴銨與速效β2受體激動劑應該對支氣管舒張產(chǎn)生協(xié)同作用。但這種聯(lián)合用藥是否產(chǎn)生協(xié)同作用在多個臨床研究中結果并不一致[4-9]。

本研究只納入哮喘重度急性發(fā)作患者，對照組每次使用沙丁胺醇2.5 mg，治療組每次使用復方異丙托溴銨1支（含沙丁胺醇2.5 mg和異丙托溴銨0.5 mg）。本研究顯示，在哮喘重度急性發(fā)作患者初始治療時，兩組患者生命體征在治療120 min后較治療前有明顯改善；兩組患者在120 min時癥狀緩解率都較高（都達到85%以上），但兩組差異無統(tǒng)計學意義；但在35 min和70 min時，治療組比對照組有更高的緩解率，這與部分文獻[8-9]報道結果一致。因此，研究表明，在哮喘重度急性發(fā)作時，聯(lián)合霧化吸入速效β2受體激動劑和抗膽堿能藥物，能更迅速使臨床癥狀有效緩解，兩者在治療早期起到協(xié)同促進支氣管舒張作用。隨著氣道痙攣的逐漸（部分）緩解，之后剩余的可逆的痙攣或狹窄，由單獨的速效β2受體激動劑產(chǎn)生的支氣管舒張作用，可能已足以使臨床癥狀緩解，因此，大多數(shù)患者隨著氣道狹窄的逐漸減輕，在120 min時及之后，單獨使用速效β2受體激動劑與聯(lián)合使用相比，兩者療效此時無明顯差別。

部分研究[7-9]顯示兩種方法療效無差異，可能與納入的輕中度患者較多沒有進一步分層比較有關，因為對于大量輕中度患者，單獨使用速效β2受體激動劑可能已經(jīng)能夠產(chǎn)生足夠的支氣管舒張作用，使臨床癥狀緩解，在此基礎上再聯(lián)合使用抗膽堿能制劑并無其用武之地。因此，當不同嚴重程度的哮喘急性發(fā)作患者一起進行比較時，可能由此產(chǎn)生兩種治療方法無差異的結論。反之，也說明了哮喘重度急性發(fā)作的患者可能更有必要聯(lián)合用藥。

因此，哮喘重度急性發(fā)作患者在急診科初始治療時，反復霧化吸入復方異丙托溴銨（即β2受體激動劑和抗膽堿能制劑聯(lián)合使用），能更迅速有效早期緩解患者臨床癥狀，優(yōu)于單獨使用β2受體激動劑，是急救時迅速有效的治療措施。

[1]中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南[J].中華結核和呼吸雜志,2008,31（3）:177-184.

[2]Sinz E,Lavonas EJ,Jeejeebhoy FM,et al.Part 12:Cardiac Arrest in Special Situations:2010 American Heart Association Guidelines for CardioPulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care[J].Circula-tion,2010,122:829-861.

[3]Global initiative for asthma.Global Strategy for Asthma Management and Prevention(updated 2010).Available from http://www.ginasthma.org/pdf/GINA_Report_2010.pdf.2011-07-18.

[4]Gelb AF,Karpel J,Wise RA,et al.Bronchodilator efficacy of the fixed combination of ipratropium and albuterol compared to albuterol alone in moderate-to-severe persistent asthma[J].Pulmonary pharmacology&therapeutics,2008,21:630-636.

[5]Watanasomsiri A,Phipatanakul W.Comparison of nebulized ipratropium bromide with salbutamol vs salbutamol alone in acute asthma exacerbation in children[J].Annals of allergy,asthma,&immunology,2006,96:701-706.

[6]Rodrigo GJ,Rodrigo C.First-line therapy for adult patients with acute asthma receiving a multiple-dose protocol of ipratropium bromideplus albuterol in theemergency department[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,2000,161:1862-1868.

[7]Cydulka RK,Emerman CL,Muni A.Levalbuterol versus levalbuterol plus ipratropium in the treatment of severe acute asthma[J].J Asthma,2010,47:1094-1100.

[8]Salo D,Tuel M,Lavery RF,et al.A randomized,clinical trial comparing the efficacy of continuous nebulized albuterol(15 mg)versus continuous nebulized albuterol(15 mg)plus ipratropium bromide(2 mg)for the treatment of acute asthma[J].J Emerg Med,2006,31:371-376.

[9]Karpel JP,Schacter EN,Fanta C，et al.A Comparison of Ipratropium and Albuterol vs albuterol alone for the Treatment of Acute asthma[J].Chest,1996,110:611-616.

[10]Rodrigo GJ,Castro-Rodriguez JA.Anticholinergics in the treatment of children and adults with acute asthma:a systematic review with metaanalysis[J].Thorax,2005,60:740-746.

[11]Aaron SD.The use of ipratropium bromide for the management of acute asthma exacerbation in adults and children:a systematic review[J].JAsthma,2001,38:521-530.