他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療成人激素依賴或激素抵抗微小病變腎病的療效

于 銳，田 密，劉大軍，李德天

微小病變腎病(Minimal change disease，MCD)又稱微小病變型腎小球病，是指臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，光鏡下腎小球結(jié)構(gòu)大致正常，電鏡下僅以組細(xì)胞足突廣泛消失為主要特點(diǎn)的一類腎小球疾病。其發(fā)病高峰在兒童及青少年，成人腎病綜合征中約10%-30%為原發(fā)性MCD。MCD治療首選糖皮質(zhì)激素，90%可緩解，但易于復(fù)發(fā)。近年來，他克莫司越來越多地用于腎小球疾病中。本研究旨在觀察他克莫司聯(lián)合激素在不同療程中對(duì)于成人MCD治療效果，為臨床治療成人MCD提供合適的理論依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2007年5月至2010年2月我院收治經(jīng)皮腎活檢診斷微小病變性腎病26例，年齡16～68歲，平均(35.1±14.2)歲，男17例，女9例，見表1。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)病理診斷為 MCD。(2)血肌酐(Scr)＜133 μmol/L。(3)應(yīng)用足量糖皮質(zhì)激素1 mg/(kg·d)治療8～12周不緩解，或緩解后復(fù)發(fā)者。(4)育齡女性患者妊娠試驗(yàn)結(jié)果陰性，并同意采取避孕措施。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近1個(gè)月未接受其他細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制劑等藥物治療。(2)伴嚴(yán)重合并癥，如重癥感染、惡性腫瘤、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染史、乙型肝炎病毒(HBV)血清學(xué)指標(biāo) HBsAg、HBeAg和抗 HBcAb陽性。(3)其他嚴(yán)重腎臟疾病、糖尿病。(4)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者。將26例患者隨機(jī)分為短療程組(給藥治療6個(gè)月)和長(zhǎng)療程組(給藥治療18個(gè)月)，其中短療程組12例，長(zhǎng)療程組14例。隨訪時(shí)限為長(zhǎng)療程組治療結(jié)束。

1.2 治療方案 兩組均采用他克莫司聯(lián)合口服潑尼松治療。他克莫司給藥方案:他克莫司起始口服劑量0.05 mg/(kg·d)，分2次于餐前1 h服用，連續(xù)6個(gè)月，短療程組治療結(jié)束;每周檢測(cè)血藥濃度，達(dá)目標(biāo)血藥濃度后每月檢測(cè)血藥濃度，要求維持血藥濃度4～8 ng/mL，如果濃度偏低，相應(yīng)加大用藥劑量，但不超過0.15 mg/(kg·d)。長(zhǎng)療程組則在治療6個(gè)月后繼續(xù)給予他克莫司1 mg/d，分2次口服，12個(gè)月后停藥。治療過程中出現(xiàn)下列情況，需要調(diào)整劑量:(1)藥物濃度＞8 μg/L，用 藥 劑 量 減 少 30%，藥 物 濃 度＜4 μg/L，劑量增加30%。(2)服用他克莫司過程中出現(xiàn)腎功能惡化(腎功能正常者出現(xiàn)腎功能不全，或者腎功能不全者血清肌酐上升≥30%)，劑量應(yīng)減少30%，2周后復(fù)查腎功能無好轉(zhuǎn)，則停藥。(3)用藥后如果出現(xiàn)白細(xì)胞減少，WBC 2×109/L～3×109/L，他克莫司劑量減半，1周后不能恢復(fù)則停藥。WBC＜2×109/L，或中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜1×109/L，暫時(shí)停藥，如不能恢復(fù)則退出。(5)出現(xiàn)嚴(yán)重感染或其他不可解釋的嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)退出試驗(yàn)。潑尼松在兩個(gè)治療組中均從0.5 mg/(kg·d)開始，8周后每周用量減少10%，減至10 mg/d維持至短療程組治療結(jié)束。

表1 入組患者基線數(shù)據(jù)

1.3 其他治療 兩組均聯(lián)合應(yīng)用調(diào)脂藥物。如治療前已經(jīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)4周以上，則繼續(xù)使用，試驗(yàn)過程中不增加劑量。治療過程中如果其他降壓藥物能將血壓控制在140/90 mmHg以下，則不用ACEI或ARB。不能同時(shí)應(yīng)用其他免疫抑制劑或者細(xì)胞毒藥物。

1.4 觀察指標(biāo) 他克莫司治療后第1個(gè)月每周隨訪1次，以后每月隨訪1次。隨訪指標(biāo)包括尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、腎功能，血清白蛋白、肝功能、血常規(guī)、血糖、他克莫司血藥濃度。

1.5 療效評(píng)價(jià) 完全緩解(CR):尿蛋白轉(zhuǎn)陰或微量保持3 d以上。部分緩解(PR):24 h尿蛋白定量0.3～3.0 g，且尿蛋白下降超過基礎(chǔ)值的50%，血清白蛋白≥30 g/L，Scr正常。無效(NR):24 h尿蛋白定量≥3.0 g，或血清白蛋白＜30 g/L。復(fù)發(fā):緩解后再出現(xiàn)3 d以上的2+的蛋白尿［4］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組間各種構(gòu)成比應(yīng)用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效與復(fù)發(fā)情況 在治療6個(gè)月后，短療程組及長(zhǎng)療程組均有9例CR，2例PR，1例NR，長(zhǎng)療程組中有2例因嚴(yán)重不良反應(yīng)中途退出研究。治療過程中17例患者24 h尿蛋白定量在2周時(shí)開始明顯下降，其中13例在治療1個(gè)月時(shí)尿蛋白轉(zhuǎn)陰。治療2周時(shí)，所有病例血清白蛋白即有顯著上升，2個(gè)月時(shí)有11例血清白蛋白升至正常。6個(gè)月治療結(jié)束時(shí)，短療程組及長(zhǎng)療程組緩解率均為91.6%，完全緩解率均為75%;且在6個(gè)月過程中短療程組及長(zhǎng)療程組緩解病例無1例復(fù)發(fā)。脫落2例病例不計(jì)入統(tǒng)計(jì)。見表2及表4。

表2 6個(gè)月結(jié)束時(shí)療效及復(fù)發(fā)情況

長(zhǎng)療程組療程結(jié)束時(shí)，短療程組6例復(fù)發(fā)，長(zhǎng)療程組有9例CR，2例PR，1例 NR，無新脫落病例，1例復(fù)發(fā)。脫落病例中1例為68歲患者用藥2周后出現(xiàn)嚴(yán)重感染退出研究，另1例為用藥2個(gè)月時(shí)尿蛋白定量明顯下降，但尚未達(dá)部分緩解，出現(xiàn)白細(xì)胞明顯下降，停藥退出研究。研究結(jié)束時(shí)，短療程組復(fù)發(fā)率為50%，長(zhǎng)療程組復(fù)發(fā)率為16.7%，兩組有顯著性差異(P＜0.05)。見表3與表5。

表3 18個(gè)月結(jié)束時(shí)療效及復(fù)發(fā)情況(例)

2.3 嚴(yán)重不良反應(yīng) 本研究中長(zhǎng)療程組有2例患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)退出研究，未計(jì)入統(tǒng)計(jì)，但2例嚴(yán)重不良反應(yīng)均發(fā)生于治療開始后前6個(gè)月內(nèi)，6個(gè)月后至研究結(jié)束，未再出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明誘導(dǎo)緩解后小劑量他克莫司維持治療并不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。

表4 短療程組10例患者尿蛋白及生化指標(biāo)變化

表5 長(zhǎng)療程組10例患者尿蛋白及生化指標(biāo)變化

3 討論

他克莫司(Tacrolimous，F(xiàn)K506)是新型強(qiáng)效免疫抑制劑，能全面抑制T淋巴細(xì)胞的作用［1］，屬于新一代的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。其作用機(jī)制是通過干擾鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，引起鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，啟動(dòng)鈣依賴性細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄體系，激活的T細(xì)胞核因子就不能去磷酸化，使轉(zhuǎn)錄IL2、IL2R、FIN-I等的基因受到遏制，從而阻止T細(xì)胞的增生，還可以抑制早期淋巴細(xì)胞聚集，并且阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的吸引［2］。他克莫司的這種雙重抑制作用不僅可用于防止免疫反應(yīng)的發(fā)生，還能治療已發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病［3］。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床研究表明，它具有與CsA相似但更廣泛的免疫抑制作用，效力比CsA高10～100倍，但毒副作用比CsA更少［4］。另外，他克莫司還可以直接作用于足細(xì)胞，保護(hù)足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，Synaptopodin是腎小球足細(xì)胞的表達(dá)蛋白，對(duì)于維持足細(xì)胞的正常形態(tài)及功能起著重要的作用。其活性受到抑制，可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜的通透性增高，引起臨床蛋白尿。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CsA和他克莫司)可通過抑制 Synaptopodin去磷酸化，維持其活性［5］。

目前，對(duì)激素依賴或激素抵抗MCD應(yīng)用免疫抑制劑治療，報(bào)道較多的是CTX或CsA，而應(yīng)用他克莫司研究尚少，且多在兒童腎病中進(jìn)行研究，成人鮮有報(bào)道。本研究首次前瞻性觀察了他克莫司與小劑量激素聯(lián)合應(yīng)用在不同療程組中治療成人激素依賴或激素抵抗MCD的臨床療效及復(fù)發(fā)率。研究發(fā)現(xiàn)，無論在短療程組(6個(gè)月)還是長(zhǎng)療程組(18個(gè)月)，他克莫司聯(lián)合激素治療后患者能很快緩解，經(jīng)過2個(gè)月的治療，患者24 h尿蛋白定量顯著下降、血清白蛋白明顯升高，6個(gè)月完全緩解率及緩解率分別高達(dá)75%、91.6%，18個(gè)月治療結(jié)束時(shí)，短療程組復(fù)發(fā)率為50%，長(zhǎng)療程組復(fù)發(fā)率為16.7%，兩組有顯著性差異(P＜0.05)。表明成人激素依賴或激素抵抗MCD應(yīng)用他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療能夠成功誘導(dǎo)緩解，且長(zhǎng)時(shí)間小劑量維持，可明顯降低復(fù)發(fā)率。Xiayu等［6］的研究中，用藥24周治療成人激素依賴性MCD，給予他克莫司聯(lián)合小劑量激素組(血藥濃度維持在4～8 ng/mL)，完全緩解率為90.9%，靜脈環(huán)磷酰胺聯(lián)合小劑量激素組緩解率為76.9%，在接下來(23.0±10.1)個(gè)月的隨訪中，兩組的復(fù)發(fā)率為40%及50%。在Heng等［7］的研究中，他克莫司聯(lián)合激素治療成人激素抵抗性MCD 6個(gè)月緩解率為78.9%。本研究中6個(gè)月結(jié)束時(shí)完全緩解率為75%，明顯低于Xiayu等的研究，結(jié)合Heng等的研究，考慮可能是因?yàn)楸狙芯咳虢M病例包括激素依賴性及激素抵抗性MCD病例。另有研究［8-10］顯示，在兒童激素抵抗性腎病綜合征的治療中，他克莫司聯(lián)合激素治療是有效且安全的誘導(dǎo)緩解藥物，其療效與環(huán)孢素A聯(lián)合激素治療相當(dāng)，但他克莫司能明顯降低復(fù)發(fā)，減少不良反應(yīng)。結(jié)合以上研究及本研究，表明他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療成人激素依賴或激素抵抗微小變腎病是合適選擇，且應(yīng)長(zhǎng)期小劑量維持，但具體維持劑量及持續(xù)時(shí)間，藥物不良反應(yīng)等尚有待于進(jìn)一步研究。

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