兒童社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的臨床特征及耐藥分析

李海燕，董琳，王志遠(yuǎn)，張同強(qiáng)

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬育英兒童醫(yī)院 呼吸科，浙江 溫州 325027）

自1961年英國學(xué)者Jevons報(bào)道第一株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）以來，MRSA感染病例呈上升趨勢并引起流行暴發(fā)，已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)的一大難題[1]。近年來許多研究表明MRSA所致感染的流行病學(xué)發(fā)生了顯著的變化，不僅局限于院內(nèi)而且呈現(xiàn)向社區(qū)蔓延的趨勢[2]。社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（community-acquired methicillin-resistant staphylococcus aureus，CA-MRSA）可引起多種形式的感染，其中以皮膚軟組織感染最多見[3]。目前我國兒童CA-MRSA的發(fā)病情況、臨床特征及耐藥情況報(bào)道較少，本研究回顧性分析我院2004年1月至2010年12月間130例CA-MRSA感染患兒的臨床及耐藥資料，以提高對(duì)該病原菌感染的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)抗菌藥物的合理應(yīng)用。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 130例患兒MRSA檢測陽性，符合美國CDC關(guān)于CA-MRSA感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①患者在門診或入院48 h內(nèi)分離的MRSA菌株；②該患者1年內(nèi)無住院或長期護(hù)理院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)接觸史；③無外科手術(shù)及透析史；④無長期留置導(dǎo)管或人工醫(yī)療裝置；⑤無MRSA菌株分離史。

1.2 方法 回顧性分析臨床特征及耐藥資料，包括發(fā)病年齡、性別、出生史、既往疾病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、感染部位、標(biāo)本來源、藥敏試驗(yàn)、臨床診斷、治療及預(yù)后等。

1.3 細(xì)菌檢測及藥敏試驗(yàn)

1.3.1 分離培養(yǎng)：將膿液（膿腫切開引流液、感染部位膿性分泌物）、胸水、血液、痰液、尿液等標(biāo)本接種于5%綿羊血瓊脂平板，置于35 ℃、7% CO2的孵箱中培養(yǎng)18～24 h。

1.3.2 菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)：應(yīng)用VITEK-2金黃色葡萄球菌鑒定卡和VITEK-2金黃色葡萄球菌藥敏卡（法國生物梅里埃公司）進(jìn)行抗菌藥物的藥敏試驗(yàn)，采用K-B紙片擴(kuò)散法，根據(jù)美國CLSI標(biāo)準(zhǔn)判斷，其中MRSA的判定標(biāo)準(zhǔn)為：對(duì)苯唑西林的MIC值＞2 μg·mL-1。金黃色葡萄球菌質(zhì)控菌株ATCC25923購自衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心。菌株鑒定采用ATB Expression 鑒定系統(tǒng)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病年齡及性別 男77例，女53例，男女比例約為1.5:1；年齡2 d～14歲，中位年齡4.5歲，其中新生兒18例（占13.8%），～1歲54例（占41.6%），～5歲37例（占33.8%），～14歲21例（占10.8%）。

2.2 檢出年度變遷 2004-2010年CA-MRSA檢出率（CA-MRSA感染例數(shù)/MRSA檢出例數(shù)）分別為56.5%（13/23）、50.0%（14/28）、23.5%（8/34）、36.1%（13/36）、30.0%（27/90）、31.3%（26/83）、35.8%（29/81），提示2008至2010年MRSA感染患兒中，CAMRSA的檢出率有升高趨勢。

2.3 科室分布 兒童CA-MRSA感染在兒童外科最多見，各科室CA-MRSA感染情況見表1。

表1 CA-MRSA檢出科室分布及構(gòu)成比（%）

2.4 臨床疾病及感染部位 130例CA-MRSA感染的患兒中，以皮膚軟組織感染（skin and soft tis-sue infections，SSTIs）最多見，共104例（占80%），其中膿腫93例，占SSTIs的89.4%；單純皮膚感染9例，其中2例為葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征（staphylococcal scalded skin syndrome，SSSS），其余的為膿皰瘡及濕疹伴感染；2例臍炎，其中1例并發(fā)敗血癥。敗血癥13例（占10%），其中3例合并化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎；化膿性骨髓炎5例（占3.8%）；肺炎3例（占2.3%），其中2例伴有膿氣胸、肺大皰；化膿性腮腺炎3例（占2.3%），1例伴有面部軟組織的感染；腎周包膜膿腫1例，伴有尿路感染；咽后壁膿腫1例。

2.5 臨床表現(xiàn) 130例CA-MRSA感染患兒中，有發(fā)熱的94例（占72.3%），體溫＞39 ℃的共69例，熱程1～20 d，多為稽留熱，部分為弛張熱，其中熱程超過10 d的多為敗血癥及敗血癥合并化膿性關(guān)節(jié)炎或骨髓炎的患兒。敗血癥患兒以發(fā)熱為主要癥狀，但其中1例新生兒敗血癥表現(xiàn)為體溫不升，波動(dòng)在35.5～35.9 ℃之間。膿腫患兒表現(xiàn)為在頸部、胸部等部位出現(xiàn)疼痛性腫塊，大小10～85 mm不等。3例肺炎患兒臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、咳嗽及呼吸困難。

2.6 基礎(chǔ)疾病 本組130例患兒中僅3例存在基礎(chǔ)疾病，分別是房間隔缺損、營養(yǎng)不良及急性早幼粒細(xì)胞白血病，臨床表現(xiàn)為敗血癥；其余患兒既往均體健。

2.7 輔助檢查 所有患兒均進(jìn)行血常規(guī)檢查，63例（占48.5%）外周血白細(xì)胞＞15×109/L，最高達(dá)44.5×109/L。78例患兒行C反應(yīng)蛋白檢查，其中＞8 mg/L有65例（占83.3%），＞50 mg/L 28例（占35.9%）。軟組織感染患者均行B超檢查，超聲下見液性暗區(qū)。肺部影像學(xué)檢查3例為肺炎，可見大片狀密度增高影，2例見膿氣胸及肺大皰形成。

2.8 治療及轉(zhuǎn)歸 所有皮膚軟組織膿腫患兒均進(jìn)行切排引流手術(shù)，術(shù)后應(yīng)用第一、二代頭孢菌素類，藥敏試驗(yàn)提示CA-MRSA菌株對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥，但臨床在未更改抗生素的情況下均治愈或好轉(zhuǎn)。濕疹伴感染、膿皰瘡患兒經(jīng)莫匹羅星軟膏外用及皮膚護(hù)理，同時(shí)應(yīng)用青霉素類抗生素后均痊愈；2例SSSS患兒均經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用萬古霉素后治愈出院，后眼及耳分泌物培養(yǎng)回報(bào)提示MRSA感染。敗血癥、骨髓炎等疾病的患兒先經(jīng)驗(yàn)用藥，藥敏試驗(yàn)結(jié)果回報(bào)后予選用敏感抗生素，如萬古霉素、利奈唑胺等。嚴(yán)重感染的患兒在敏感抗生素應(yīng)用的基礎(chǔ)上予激素，白蛋白、冰凍血漿或靜脈丙種球蛋白等支持治療；伴有胸腔積液的患兒予胸穿抽液或胸腔閉式引流。住院時(shí)間＜7 d有81例（占62.3%），～2周30例（占23.1%），～4周12例（占9.2%），＞4周7例（占5.4%）。其中住院1周內(nèi)均為SSTIS，而超過28 d的主要為敗血癥、肺炎合并膿胸及骨髓炎患兒。6例敗血癥及2例肺炎患兒因病情嚴(yán)重曾入住NICU或PICU。130例患兒中治愈102例（占78.5%），好轉(zhuǎn)28例（占21.5%），無死亡病例。

2.9 細(xì)菌耐藥性分析 如表2所示，藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示CA-MRSA菌株均呈多重耐藥，對(duì)青霉素、頭孢唑林、阿莫西林/棒酸及氨芐西林/舒巴坦均完全耐藥，對(duì)紅霉素和克林霉素的耐藥率分別為70.0%和46.2%。對(duì)利福平、慶大霉素、喹諾酮類、SMZco尚有較高的敏感性，對(duì)萬古霉素和利奈唑胺100%敏感。

表2 CA-MRSA對(duì)常用抗菌藥物的藥敏情況 n（%）

3 討論

3.1 兒童CA-MRSA感染的流行特點(diǎn) 自1999年美國報(bào)道4例兒童死于CA-MRSA感染[5]以來，CA-MRSA引起兒童感染的報(bào)道逐漸增多。Kaplan等[6]報(bào)道3年期間CA-MRSA感染占社區(qū)獲得性金葡菌感染的比例從71.5%升至76.4%；Ochoa等[7]報(bào)道CA-MRSA感染比例從2000年的56%升至2003年的78%。本組資料顯示我院2008至2010年CA-MRSA占MRSA感染的比例從30.0%升至35.8%，有升高趨勢，與Purcell等[8]的報(bào)道一致。發(fā)病以1歲以內(nèi)的嬰兒最多見（占55.4%），考慮與嬰兒抵抗力差，皮膚黏膜屏障不健全及容易受損相關(guān)。所致的感染疾病以皮膚軟組織感染最多見，占78.5%，比Kaplan等[6]報(bào)道的95.6%為低，考慮與本組資料均為住院患兒，而該學(xué)者報(bào)道的資料包括住院及門診患兒有關(guān)。SSTIS中軟組織膿腫占89.4%（93/104），較北京兒童醫(yī)院報(bào)道的57.1%高[9]。

CA-MRSA感染常見于年輕人，既往身體健康者。本研究發(fā)現(xiàn)130例患兒中，除3例敗血癥患兒有房間隔缺損、營養(yǎng)不良及急性早幼粒細(xì)胞白血病外，97.7%患兒無基礎(chǔ)疾病，與陸敏等[10]的報(bào)道一致。表明兒童CA-MRSA多見于既往健康者，需引起兒科醫(yī)師的高度重視。

3.2 CA-MRSA的耐藥性分析 近年研究表明，MRSA對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥主要與獲得外源性甲氧西林耐藥決定因子（mecA）有關(guān)，mecA基因位于可移動(dòng)的基因島SCCmec中，編碼一種對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素親和力較低的青霉素結(jié)合蛋白2a，從而使MRSA對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性下降。SCCmec分為5種（SCCmecI～V），造成CA-MRSA和HA-MRSA耐藥性不同的主要原因在于CA-MRSA幾乎特有的與SCCmevIV型相關(guān)，除mecA外不含其他耐藥基因，而HA-MRSA為含有其他耐藥基因的SCCmecI～I(xiàn)II型[11]。一般認(rèn)為CA-MRSA菌株不同于醫(yī)院獲得性MRSA（HA-MRSA）菌株，對(duì)SMZco、紅霉素、克林霉素、氟喹諾酮類等非β內(nèi)酰胺類抗生素較敏感。本組資料顯示，我院CA-MRSA菌株對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素及其酶抑制劑的復(fù)合制劑均完全耐藥，對(duì)利福平和慶大霉素的敏感率分別為91.5%、86.8%，較北京兒童醫(yī)院報(bào)道的敏感率高[9，12]，但較Ochoa等[7]報(bào)道的低；對(duì)環(huán)丙沙星及左旋氧氟沙星的敏感率高，分別為90.8%和92.3%，考慮與喹諾酮類抗菌藥物在兒童中應(yīng)用較少有關(guān)；對(duì)紅霉素和克林霉素的耐藥率分別為70.0%和46.2%，均低于北京兒童醫(yī)院及臺(tái)灣長庚醫(yī)院的耐藥率[9，12-13]，考慮與地域差異及菌株來源不同有關(guān)。目前已有紅霉素誘導(dǎo)克林霉素耐藥的報(bào)道，微生物實(shí)驗(yàn)室多采用D試驗(yàn)來了解紅霉素誘導(dǎo)克林霉素耐藥菌株[14]。本組CA-MRSA菌株對(duì)萬古霉素和利奈唑胺完全敏感。

3.3 兒童CA-MRSA感染的治療 2011年美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）的MRSA感染治療指南認(rèn)為，CA-MRSA所致的單純膿腫行切開引流術(shù)可能是合適的，抗生素使用需更多的資料來明確其作用[15]。本組單純膿腫患兒均進(jìn)行切排引流手術(shù)，術(shù)后應(yīng)用藥敏試驗(yàn)?zāi)退幍牡谝?、二代頭孢菌素類抗生素，均治愈或好轉(zhuǎn)，提示抗生素在兒童單純皮膚軟組織膿腫治療中的價(jià)值可能有限。而對(duì)于SSSS，有研究認(rèn)為在應(yīng)用敏感抗生素的基礎(chǔ)上加用小劑量激素短程治療可縮短病程，可促進(jìn)機(jī)體對(duì)炎癥的修復(fù)[16]。

CA-MRSA可引起兒童嚴(yán)重感染，如化膿性肺炎、膿氣胸、化膿性腦膜腦炎、靜脈血栓、感染性休克、多臟器功能衰竭等[17-18]。本組130例患兒中敗血癥占10%，無合并心內(nèi)膜炎者，但有合并化膿性關(guān)節(jié)炎或多臟器功能衰竭而入住ICU者，住院時(shí)間最長達(dá)56 d，表明CA-MRSA敗血癥往往病情較重，但所有患兒均經(jīng)敏感抗生素和支持治療后康復(fù)出院，未出現(xiàn)死亡，提示預(yù)后良好，與美國學(xué)者的報(bào)道[8]一致。對(duì)于兒童CA-MRSA敗血癥，IDSA推薦應(yīng)用萬古霉素2～6周；在菌血癥快速清除或無血管內(nèi)相關(guān)感染灶時(shí)可考慮使用克林霉素或利奈唑胺；對(duì)于MRSA肺炎，首先推薦應(yīng)用萬古霉素，并發(fā)膿胸、膿氣胸者需胸腔穿刺及置管引流[15]。本組資料3例肺炎中2例合并膿氣胸、肺大皰，經(jīng)過萬古霉素抗感染、胸腔閉式引流術(shù)及對(duì)癥支持治療后均好轉(zhuǎn)出院。

3.4 CA-MRSA感染的預(yù)防和控制 CA-MRSA可通過接觸感染的皮膚或污染的物品在家庭及社區(qū)中水平傳播，因此加強(qiáng)環(huán)境衛(wèi)生和公共物品的消毒，注意個(gè)人衛(wèi)生至關(guān)重要；而提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)MRSA感染的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)MRSA的監(jiān)測，合理使用抗菌藥物，及時(shí)隔離MRSA感染或定植患者，在診治護(hù)理過程中嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)程、實(shí)施手衛(wèi)生等，對(duì)于減少CAMRSA的醫(yī)院傳播有重要意義。對(duì)于反復(fù)SSTIs者，IDSA推薦采取氯已定清潔皮膚和莫匹羅星鼻腔細(xì)菌去定植措施[19]。當(dāng)前，許多國家正開展包括DNA疫苗、金葡菌莢膜多糖疫苗、葡萄球菌腸毒素C突變體疫苗主動(dòng)免疫以及各種金黃色葡萄球菌單克隆抗體的被動(dòng)免疫研究，有針對(duì)性地預(yù)防金黃色葡萄球菌感染，其中預(yù)防早產(chǎn)兒感染的單克隆抗體BSYXA110以及針對(duì)嚴(yán)重感染的疫苗PentastaphTM有望在不久的將來為兒童金黃色葡萄球菌感染的預(yù)防和控制帶來新希望[20]。

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