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    尤瑞克林治療進(jìn)展性腦梗死的Meta分析

    2012-08-21 06:41:08鄭續(xù)金露王小同陳永青邵蒙蒙
    關(guān)鍵詞:林組瑞克進(jìn)展

    鄭續(xù),金露,王小同,陳永青,邵蒙蒙

    (溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 康復(fù)、腦科中心,浙江 溫州 325000)

    進(jìn)展性腦梗死是卒中的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征在正規(guī)治療后仍進(jìn)行性加重的一種臨床過程,一般認(rèn)為在發(fā)病后6 h至1周內(nèi)進(jìn)展,多數(shù)在起病48 h內(nèi)出現(xiàn)[1-2]。經(jīng)常規(guī)治療后病情仍難以控制,多有病灶擴(kuò)大、新發(fā)和出現(xiàn)并發(fā)癥等,使致殘率和病死率明顯增加。對(duì)此目前尚缺乏有效的治療手段。注射用尤瑞克林是由廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司研制的一種新藥,經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),已于2000年開始用于臨床研究。本研究應(yīng)用Meta分析法對(duì)以往尤瑞克林治療進(jìn)展性腦梗死的研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析,探討尤瑞克林對(duì)改善進(jìn)展性腦梗死患者的功能缺損及日常生活能力是否有效。

    1 資料和方法

    1.1 資料來源 通過計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方、維普、Pubmed等數(shù)據(jù)庫,結(jié)合參考文獻(xiàn)追溯、手工檢索神經(jīng)及康復(fù)科相關(guān)雜志、網(wǎng)上查詢(scholar.google.com)等方法,收集國內(nèi)外自1978年1月至2011年6月間發(fā)表的有關(guān)尤瑞克林治療進(jìn)展性腦梗死的文獻(xiàn)。中文檢索詞:進(jìn)展性腦梗死、尤瑞克林、人尿激肽原酶、凱力康;英文檢索詞:progressive cerebral infarction,progression in acute ischemic stroke,Urinary Kallidinogenase。

    1.2 納入語種 納入語種為中文。

    1.3 文獻(xiàn)的納入與排除 納入標(biāo)準(zhǔn):①進(jìn)展性腦梗死的診斷符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實(shí),起病6 h后經(jīng)正規(guī)治療在1周以內(nèi)病情仍有進(jìn)行性加重。②提供治療前、后患者NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、CSS評(píng)分、惡化數(shù)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的結(jié)果(均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等)。③臨床療效的評(píng)定參照腦卒中患者的臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行。基本痊愈:功能缺損評(píng)分減少90%~100%,病殘程度0級(jí);顯著進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少46%~89%,病殘程度1~3級(jí);進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少18%~40%;無變化:功能缺損評(píng)分減少或增加18%以內(nèi);惡化:功能缺損評(píng)分增加18%以上;死亡。其中將惡化加上死亡的人數(shù)除以總?cè)藬?shù)求得惡化率作為分析。④治療組加用尤瑞克林,尤瑞克林的治療療程為7~21 d,選取第14天患者的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分。

    排除標(biāo)準(zhǔn):①除常規(guī)用藥外,治療組聯(lián)用其他藥物的;②綜述、基礎(chǔ)研究等相關(guān)文獻(xiàn);③重復(fù)文獻(xiàn)。

    1.4 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩,再閱讀全文進(jìn)一步篩選出相關(guān)文獻(xiàn);從入選的文獻(xiàn)里提取的數(shù)據(jù)信息包括治療前后患者惡化及死亡的人數(shù)、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、CSS評(píng)分的結(jié)果(均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等);患者的臨床資料(例數(shù)、年齡、性別、病程等);尤瑞克林的治療方法(用量、給藥方式、療程等)。文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)的收集由2名研究者獨(dú)立完成,若有分歧,再通過討論或由另一位研究者協(xié)助解決。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0.25軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。①M(fèi)eta分析方法:對(duì)計(jì)量資料應(yīng)用連續(xù)變量(均數(shù))分析方法進(jìn)行分析;對(duì)計(jì)數(shù)資料應(yīng)用Mantel-Haenszel法計(jì)算其相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)進(jìn)行分析。②異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q):應(yīng)用x2檢驗(yàn)分析各研究間異質(zhì)性。若P>0.05,表明各研究間同質(zhì),使用固定效應(yīng)模型分析;若P≤0.05,則說明各研究間異質(zhì),分析其異質(zhì)性來源并去除異質(zhì)性。如異質(zhì)性仍存在,使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。③效應(yīng)大?。簩?duì)固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng),對(duì)隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算加權(quán)平均效應(yīng),用d值表示。對(duì)于測(cè)量單位相同的連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD),當(dāng)各研究結(jié)局指標(biāo)單位不一致,或均數(shù)差異較大,則使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized meandifference,SMD)。④計(jì)算效應(yīng):計(jì)算95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)并做統(tǒng)計(jì)推斷,只有當(dāng)95%CI不包含零時(shí),效應(yīng)大小才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索到中文文獻(xiàn)26篇,英文文獻(xiàn)0篇,經(jīng)過初篩和再次篩選共有11篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)入選,其中有文獻(xiàn)[6]、[11]由于納入的患者為同一醫(yī)療單位存在部分重復(fù),相關(guān)結(jié)局指標(biāo)只納入其中一篇的文獻(xiàn)結(jié)果。共納入11個(gè)研究中有10個(gè)研究明確指出為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),其中有2個(gè)研究指出隨機(jī)產(chǎn)生方法為隨機(jī)數(shù)字表法,其余研究隨機(jī)方法不明確。所有研究均未明確指出是否采用分配隱藏。見表1。

    2.2 Meta分析 對(duì)文獻(xiàn)[6]、[9]、[14-15]中共175例尤瑞克林組及172例對(duì)照組的NIHSS評(píng)分進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示其同質(zhì)性檢驗(yàn)x2=1.82,P>0.05,具有同質(zhì)性,故使用固定效應(yīng)模型分析;其綜合效應(yīng)量d=-1.88,95%CI(-2.56,-1.19),z=5.37,P<0.05,尤瑞克林組與對(duì)照組之間NIHSS評(píng)分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

    表1 入選文獻(xiàn)的特征

    圖1 尤瑞克林組和對(duì)照組NIHSS評(píng)分的Meta分析

    對(duì)文獻(xiàn)[5]、[7]、[10]、[12-13]中共150例尤瑞克林及153例對(duì)照組的CSS評(píng)分進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示其同質(zhì)性檢驗(yàn)x2=11.67,P<0.05,具有異質(zhì)性,故使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析;由于各組均數(shù)差異較大,故使用SMD計(jì)算其綜合效應(yīng)量d=-1.18,95%CI(-1.61,-0.75),z=5.35,P<0.05,尤瑞克林組與對(duì)照組之間CSS評(píng)分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

    圖2 尤瑞克林組和對(duì)照組CSS評(píng)分的Meta分析

    對(duì)文獻(xiàn)[7-8]、[11]、[13]中共229例尤瑞克林及208例對(duì)照組的ADL評(píng)分進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示其同質(zhì)性檢驗(yàn)x2=8.70,P<0.05,具有異質(zhì)性,故使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析;其綜合效應(yīng)量d=14.79,95%CI(7.54,22.05),z=3.99,P<0.05,尤瑞克林組與對(duì)照組之間ADL評(píng)分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

    圖3 尤瑞克林組和對(duì)照組ADL評(píng)分的Meta分析

    對(duì)文獻(xiàn)[5]、[7]、[10-11]、[13-15]中281例尤瑞克林組及279例對(duì)照組的惡化率(惡化+死亡的人數(shù)/總?cè)藬?shù))進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示其同質(zhì)性檢驗(yàn)x2=1.56,P>0.05,具有同質(zhì)性,故使用固定效應(yīng)模型分析;其綜合效應(yīng)量d=0.32,95%CI(0.15,0.70),z=2.87,P<0.05,尤瑞克林組與對(duì)照組之間惡化率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

    圖4 尤瑞克林組和對(duì)照組惡化率的Meta分析

    3 討論

    進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是多種危險(xiǎn)因素及病理機(jī)制共同作用的結(jié)果,主要與不穩(wěn)定血栓的形成、再灌注損傷、腦血管狹窄、高血壓、糖尿病、高血脂及藥物使用不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí),腦缺血后激肽系統(tǒng)被激活,導(dǎo)致內(nèi)源性激肽釋放增加,一方面可致一些炎癥細(xì)胞因子和氧化自由基在局部腦組織內(nèi)的產(chǎn)生和釋放增加,擴(kuò)張腦血管、損害內(nèi)皮細(xì)胞、增加毛細(xì)血管通透性,從而破壞血腦屏障[16];另一方面又可通過抑制局部神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)及促進(jìn)血管和神經(jīng)再生等機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[17]。尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶,能將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素。激肽系統(tǒng)是通過B1及B2二類受體發(fā)揮其活性,尤瑞克林作用于激肽原后形成胰激肽,后者及其進(jìn)一步降解產(chǎn)物能與B1受體結(jié)合發(fā)揮其擴(kuò)張微動(dòng)脈的活性;而B1受體僅在組織經(jīng)受缺血等損傷后,由損傷的組織血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)而生成;因此,它只選擇性地?cái)U(kuò)張缺血區(qū)的腦血管,從而提高缺血部位腦血流量及改善腦組織對(duì)葡萄糖及氧的攝取[18-19]。尤瑞克林對(duì)腦梗死的療效確切且具有較好的安全性,這已被許多臨床試驗(yàn)所證實(shí)[20]。

    Meta分析是指對(duì)某一個(gè)特定的研究問題的多項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析的一系列過程,目的在于增加樣本含量,減少隨機(jī)誤差所造成的假陰性、假陽性的可能性,增大檢驗(yàn)效能,進(jìn)而提供較為可靠的結(jié)論[21]。本Meta分析旨在探討尤瑞克林對(duì)進(jìn)展性腦梗死患者的功能缺損的改善是否有效,共納入11個(gè)研究,分別對(duì)其中的NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分及惡化率進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示尤瑞克林治療組相較對(duì)照組,NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分、惡化率降低,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其作用機(jī)制可能是由于尤瑞克林選擇性地?cái)U(kuò)張缺血腦組織的微動(dòng)脈,改善腦局部血供,加快缺血半暗帶的恢復(fù)和縮小腦梗死范圍[22],從而改善腦組織對(duì)葡萄糖和氧的攝取;通過抑制炎癥反應(yīng)及神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡[23],一定程度上減輕腦再灌注損傷;同時(shí)它還能抑制血小板的聚集,減輕血液黏稠,增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力和氧解離能力。另外,還對(duì)納入的4篇文獻(xiàn)中共229例尤瑞克林及208例對(duì)照組的ADL評(píng)分進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示尤瑞克林組較對(duì)照組ADL評(píng)分升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;因此,尤瑞克林對(duì)改善患者的日常生活能力也具有一定療效。

    但是,Meta分析屬于觀察性研究,因而其結(jié)果可能會(huì)受到偏移、混雜等因素的影響。本Meta分析所納入的11個(gè)研究中有10個(gè)研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),其中只有有2個(gè)研究明確指出隨機(jī)產(chǎn)生方法為隨機(jī)數(shù)字表法,所有研究均未明確指出是否采用分配隱藏,其研究設(shè)計(jì)及質(zhì)量可能存在部分不足;另外,本Meta分析中尤瑞克林組與對(duì)照組的CSS評(píng)分及ADL評(píng)分的同質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間存在異質(zhì)性,可能是由于各研究之間未對(duì)進(jìn)展性腦梗死進(jìn)行明確分型,如梗死部位、梗死程度等不一樣所致;采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏移,顯示部分倒漏斗圖不對(duì)稱,可能存在發(fā)表偏倚,研究樣本量少及陰性結(jié)果發(fā)表較少可能是其原因之一;由于英文文獻(xiàn)檢索到0篇,其他語種未檢索,也可能存在語種偏倚。

    總之,本Meta分析結(jié)果顯示尤瑞克林對(duì)改善進(jìn)展性腦梗死患者的功能缺損有效,為進(jìn)展性腦梗死的治療提供了一種新的可能的選擇。同時(shí),尤瑞克林對(duì)進(jìn)展性腦梗死患者的日常生活能力也有一定的改善作用,早期使用可以提高患者的生存質(zhì)量,使患者能夠更好地回歸社會(huì)。但是,鑒于目前對(duì)尤瑞克林治療進(jìn)展性腦梗死的臨床研究均存在不同程度的設(shè)計(jì)及質(zhì)量上的問題,故尚需開展更多的大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以獲得進(jìn)一步的證據(jù),并對(duì)其安全性作進(jìn)一步的評(píng)估。

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