某“三甲”醫(yī)院2008－2011年病毒性心肌炎患者用藥情況分析

余江平，韓麗，饒友義（.綿陽市中心醫(yī)院藥劑科，四川綿陽6000；.成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，成都60083）

病毒性心肌炎（Viralmyocarditis，VMC）是因病毒侵犯引起的心肌局限性或彌散性的急性或慢性炎癥病變。其好發(fā)于青少年，發(fā)病率有逐年升高的趨勢[1]，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。近年來，國內(nèi)、外針對VMC的治療進(jìn)行了大量的動物和臨床試驗(yàn)，取得了一定的研究進(jìn)展，但仍缺乏特別有效的治療方法[1]。本文對某“三甲”醫(yī)院2008－2011年85例VMC患者的用藥情況進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照1999年在昆明召開的全國小兒心肌炎、心肌病學(xué)術(shù)會議制定的《病毒性心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》（修訂草案），選擇某“三甲”醫(yī)院2008－2011年所有VMC患者。

1.2 方法

1.2.1 抽樣方法：通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），抽取某“三甲”醫(yī)院2008－2011年住院患者中有VMC診斷的所有出院患者病歷。

1.2.2 設(shè)計(jì)調(diào)查表：內(nèi)容包括患者個(gè)人信息（病歷號、性別、年齡）、入院診斷、出院診斷、入院時(shí)間、出院時(shí)間、主訴、現(xiàn)病史、既往史、藥物過敏史、輔助檢查、治療用藥、治療結(jié)果，摘錄相關(guān)數(shù)據(jù)，錄入Excel2003應(yīng)用程序，進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共抽取85例，其中男性46例（54.1%），女性39例（45.9%）；年齡0～45歲。從現(xiàn)病史提取信息統(tǒng)計(jì)顯示，57例（67.1%）患者發(fā)病前1～3周內(nèi)有感染病史，臨床表現(xiàn)以胸悶、頭暈、心悸、氣短、呼吸困難、乏力及心前區(qū)隱痛為主，部分患者有咽痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、心律不齊、水腫等。85例患者按年齡分段統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表1。

表1 85例VMC患者的年齡統(tǒng)計(jì)Tab 1 Theageof85VMC patients

2.2 疾病治療結(jié)果

疾病治療結(jié)果統(tǒng)計(jì)見表2。

2.3 VMC治療藥物使用情況

VMC治療藥物使用情況統(tǒng)計(jì)見表3（注：n1為抽樣總病例數(shù)；n2為該類藥物中每種藥品使用病例數(shù)之和）。

3 分析與討論

表2 85例VMC患者的治療結(jié)果統(tǒng)計(jì)Tab 2 Treatmentoutcomeof 85VMC patients

3.1 VMC的發(fā)病狀況

VMC是臨床常見疾病，從調(diào)查結(jié)果及表1可以看出，VMC好發(fā)于青少年（78.8%）及嬰幼兒（12.9%）；有67.1%的患者在發(fā)病前1～3周有感冒受涼或上呼吸道感染史，與資料顯示的該病好發(fā)于青少年[1]及41%～88%患者有前驅(qū)病毒感染史相符[2]。從表2可以看出，該病治愈率低（1.2%）、死亡率高（5.9%）。

表3 85例VMC患者的用藥情況統(tǒng)計(jì)Tab 3 Drug useof 85VMC patients

3.2 VMC的治療現(xiàn)狀

VMC發(fā)病分為3個(gè)階段：（1）病毒感染介導(dǎo)的直接損傷；（2）繼而引發(fā)急、慢性多重免疫和自身免疫反應(yīng)；（3）隨后出現(xiàn)無感染、無心肌炎癥的心肌重塑（擴(kuò)張）。目前，由于缺乏大樣本的隨機(jī)分組對照試驗(yàn)驗(yàn)證，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為臨床上沒有確定的對VMC有效的藥物和疫苗。對VMC共同推薦的治療原則只有吸氧、臥床休息和避免體力活動。無論是VMC的診斷還是治療，都仍然需要完善，至今仍缺乏臨床上實(shí)用的評估和治療指南[3]。藥物治療主要有[2]：抗病毒治療、保護(hù)心肌療法、免疫抑制劑治療、對癥治療。從表3可以看出，本次調(diào)查病例的治療藥物主要是：抗感染及抗病毒治療，保護(hù)心肌，免疫調(diào)節(jié)，中藥治療，針對心力衰竭的強(qiáng)心、利尿、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)治療，抗心律失常治療等對癥處理。與資料[2，4，5]顯示的治療原則和用藥情況基本相符。

3.3 抗病毒治療

病毒在疾病初期的復(fù)制介導(dǎo)了心肌的直接損傷是VMC的發(fā)病機(jī)制之一。有報(bào)道[6]稱，病毒的核糖核酸（RNA）持續(xù)存在的VMC的致死率較未持續(xù)存在者更高，因此早期有效地進(jìn)行抗病毒治療可減輕損傷的程度。由表3可以看出，抗病毒藥應(yīng)用很少，只有3例患者使用，這是由于大多數(shù)心肌炎患者在病毒感染后數(shù)周方得以診斷，而心肌中病毒存在的時(shí)間不超過18 d，至感染的第21天時(shí)已不能從心肌中分離出病毒。故臨床一般在疾病早期，尤其是在感染期或感染4 d內(nèi)開始抗病毒治療，可有效抑制病毒復(fù)制、減輕心肌損傷，后期使用則無效，故抗病毒藥使用較少?？汕址傅叫募〉牟《局辽儆?6種[4]，由柯薩奇病毒感染引起者約占40%。臨床常用的抗病毒藥有干擾素、阿昔洛韋、利巴韋林、更昔洛韋等。但目前各種抗病毒藥療效均不夠滿意，該類藥能否進(jìn)入心肌細(xì)胞殺死病毒尚有疑問，且心肌炎發(fā)病時(shí)，病毒血癥已經(jīng)過去，心肌內(nèi)病毒及其引起的自由基損傷仍在進(jìn)行。因此，急性期以采用自由基清除劑如維生素C等治療為主、抗病毒治療為輔。干擾素具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等作用，但價(jià)格昂貴，副作用如發(fā)熱、頭痛、疲乏、心率增快、流感樣癥狀、血壓異常等較多見，非常規(guī)用藥。阿昔洛韋具有選擇性干擾病毒的脫氧核糖核酸（DNA）聚合酶的作用，對細(xì)胞的DNA聚合酶抑制作用較輕，文獻(xiàn)報(bào)道[7]可用于治療皰疹病毒和水痘病毒心肌炎，但對柯薩奇病毒的療效可能較差，原因在于柯薩奇病毒屬于腸道病毒，缺乏可激活阿昔洛韋的胸腺嘧啶脫氧核苷激酶。更昔洛韋競爭性抑制病毒的DNA聚合酶而終止病毒DNA鏈增長，適用于巨細(xì)胞病毒感染。利巴韋林可用于單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、腺病毒感染，通過抑制病毒的復(fù)制，減輕炎癥反應(yīng)和心肌損傷。由于其大劑量應(yīng)用可致心臟損害及致畸，因此目前國外很少使用。

3.4 抗菌治療

VMC不需使用抗菌藥物[5]。但有資料[8，9]認(rèn)為，抗生素的使用雖然對引起心肌炎的病毒無直接作用，但因細(xì)菌感染是VMC的條件因子，故主張使用廣譜抗生素來防止繼發(fā)細(xì)菌感染。此外，由于鏈球菌包膜具有和心肌細(xì)胞共同的抗原，為預(yù)防細(xì)菌感染引起心肌免疫反應(yīng)，在治療開始時(shí)應(yīng)清除鏈球菌感染灶或帶菌狀態(tài)，一般常規(guī)應(yīng)用青霉素治療1～2周，對青霉素過敏者用大環(huán)內(nèi)酯類藥或根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果選用有效抗生素。表3顯示，85例患者中有43例使用抗菌藥物，使用率達(dá)50.6%。其中，青霉素使用率為3.5%，大環(huán)內(nèi)酯為2.4%，克林霉素7.1%，第1代頭孢菌素4.7%。而第3代頭孢菌素、頭霉素類、廣譜青霉素使用比例也較高。統(tǒng)計(jì)顯示，這43例患者均為伴發(fā)感染患者，其診斷是：鏈球菌感染1例，急性上呼吸道感染22例，急性支氣管炎10例，急性扁桃體炎1例，肺部感染7例，尿路感染2例，急性胃腸炎3例，敗血癥2例。其中5例死亡。對前4種感染側(cè)重于抗革蘭陽性菌選藥，后4種感染選用了第3代頭孢菌素、頭霉素類、喹諾酮類、廣譜青霉素類及含酶抑制劑，藥物使用符合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》。其余42例患者未使用抗菌藥物，好轉(zhuǎn)出院。因此認(rèn)為，除非有明確的細(xì)菌感染及病原菌依據(jù)，否則VMC不應(yīng)使用抗菌藥物。對于鏈球菌感染，耐藥菌監(jiān)測顯示鏈球菌對青霉素仍然很敏感，提倡以青霉素作為首選治療藥。

3.5 保護(hù)心肌治療

正常心肌產(chǎn)生許多活性氧自由基及酶，能及時(shí)將自由基清除，使心肌細(xì)胞免受損害。發(fā)生心肌炎時(shí)，自由基產(chǎn)生增多，有些酶活性下降，導(dǎo)致心肌細(xì)胞嚴(yán)重受損，加上病毒在細(xì)胞內(nèi)破壞心肌，產(chǎn)生了心肌細(xì)胞溶解和壞死。因此，在心肌炎的急性期采用自由基清除劑如維生素C、輔酶Q10、維生素E等治療，特別是大劑量維生素C治療療效肯定，癥狀很快消退。從表3可以看出，使用心肌保護(hù)藥的病例最多，藥物中曲美他嗪（44.7%）、維生素C（36.5%）、輔酶Q10（35.3%）的使用率較高，這3種是教科書推薦的經(jīng)典治療藥物[2]。磷酸肌酸也可改善心肌營養(yǎng)，其治療急性VMC的機(jī)制是其可作為能量的緩沖劑及組織內(nèi)的能量載體，為機(jī)體提供大量的外源性三磷酸腺苷（ATP），維持體內(nèi)ATP水平；其還有抗過氧化、穩(wěn)定細(xì)胞膜、減少細(xì)胞損傷等作用，對受損心肌有較好的保護(hù)作用。其他如ATP、輔酶A、細(xì)胞色素C、肌苷、環(huán)磷腺苷等，也能參與和促進(jìn)心肌細(xì)胞的代謝，激活組織細(xì)胞的生理功能，加速受損細(xì)胞功能的恢復(fù)。

3.6 免疫調(diào)節(jié)治療

由表3可見，有49例患者使用了免疫調(diào)節(jié)劑，其中45例使用免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素可抑制干擾素的合成，促進(jìn)病毒繁殖和炎癥擴(kuò)散，對急性病毒感染患者應(yīng)慎用。但激素可改善心功能，有改善電活動、減輕心肌炎癥反應(yīng)、減輕細(xì)胞病變以及減少鈣離子內(nèi)流等心肌保護(hù)作用。其機(jī)制為抑制抗原抗體作用，減少過敏反應(yīng)，有利于心肌炎癥、水腫消退，消除過度強(qiáng)烈免疫反應(yīng)和減輕毒素作用，雖有可能使病程遷延，卻能使患者度過危險(xiǎn)。但多數(shù)動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究未證明免疫抑制治療對心肌炎有效，因此關(guān)于VMC是否使用免疫抑制劑一直存在爭議。多數(shù)人認(rèn)為，VMC急性期以病毒感染性損傷為主，使用免疫抑制劑可能加重病情，在慢性期病毒持續(xù)感染、細(xì)胞免疫及自身免疫反應(yīng)強(qiáng)烈時(shí)，使用免疫抑制劑可能保護(hù)心肌[10]。因此，病程早期（即發(fā)病18 d內(nèi)）及輕癥患者不必使用；病情嚴(yán)重如心腦綜合征、心源性休克、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心功能衰竭等應(yīng)立即使用，待病情緩解即減量停藥；反復(fù)發(fā)作或病情遷延者，可能與自身免疫有關(guān)，可適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療，不主張常規(guī)使用免疫抑制劑治療。本次調(diào)查的45例使用糖皮質(zhì)激素的患者中，重癥VMC 7例、VMC伴有Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯4例、心源性休克6例、急性心功能不全6例、發(fā)病18 d以上11例、發(fā)病18 d內(nèi)輕癥病例8例，VMC伴有Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯3例。除后面11例不符合使用要求外，其余34例均符合該原則?！杜R床診療指南》[5]也提示，不主張?jiān)缙谑褂锰瞧べ|(zhì)激素，但對有房室傳導(dǎo)阻滯、難治性心力衰竭、重癥患者或考慮有自身免疫的情況下可慎用。使用糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)關(guān)注消化道出血以及對血糖、骨密度的影響。

另有4例患者使用了丙種球蛋白。動物實(shí)驗(yàn)表明，大劑量免疫球蛋白可通過抗病毒和抗炎性作用來有效抑制感染B組柯薩奇病毒3型小鼠的心肌炎性反應(yīng)，減輕其心肌病理改變，提高生存率。丙種球蛋白在美國（1990年始）是治療VMC常規(guī)用藥，能減弱免疫反應(yīng)、清除病毒、提高生存率。合理應(yīng)用免疫手段在VMC的早期進(jìn)行有效治療，能改善心肌病理改變，減少炎細(xì)胞浸潤，降低心肌纖維化程度，降低病死率。

3.7 VMC的并發(fā)癥治療

VMC的并發(fā)癥主要包括心力衰竭、心律失常及心源性休克。VMC的主要死因?yàn)閲?yán)重心律失常和心力衰竭[11]。所以，對其并發(fā)癥進(jìn)行治療也是治療本病的關(guān)鍵。在本次調(diào)查結(jié)果中，其并發(fā)癥治療以抗心力衰竭為主，并以強(qiáng)心劑、利尿藥和β受體阻滯藥及ACEI為主要治療方案。強(qiáng)心劑以環(huán)磷腺苷葡胺（41.0%）、多巴胺（25.6%）、多巴酚丁胺（12.8%）、去乙酰毛花苷（10.3%）和地高辛（10.3%）為主；利尿藥主要是呋塞米（53.8%）；β受體阻滯藥主要是美托洛爾（89.7%）；ACEI以卡托普利（85.7%）為主。改善衰竭心臟做功的藥物有3類：（1）直接刺激心肌收縮而增加左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的正性肌力藥，如洋地黃、β受體激動藥、磷酸二酯酶抑制劑等。這類藥物中的多巴酚丁胺和米力農(nóng)等，雖然在短期內(nèi)可產(chǎn)生即刻的血液動力學(xué)效應(yīng)，但長期應(yīng)用可增加患者的病死率。（2）通過降低心室前、后負(fù)荷而增加LVEF的藥物如利尿藥、血管擴(kuò)張劑等。血管擴(kuò)張劑雖可在短期內(nèi)緩解癥狀，但長期治療不一定有益。（3）通過影響心臟重塑而增加LVEF的藥物如神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗藥，包括ACEI、β受體阻滯藥、醛固酮受體拮抗藥。雖然不一定有即刻效益，但長期治療可降低病死率和心血管事件的危險(xiǎn)性。一些針對心功能不全患者治療的研究[4]表明，卡托普利、賴諾普利、依那普利可使心功能不全患者的病死率下降23%～49%，使心力衰竭的住院率下降35%。但ACEI早期應(yīng)用可阻斷心肌的自身修復(fù)過程、加重病情，故急性期不能作為干預(yù)心肌纖維化的合適時(shí)機(jī)，干預(yù)最佳時(shí)期為慢性期。在使用中應(yīng)注意ACEI不適用于：（1）急性心功能不全；（2）收縮壓小于80mmHg（1mmHg＝133.322Pa）；（3）血肌酐＞265.2μmol·L－1；（4）雙側(cè)腎動脈狹窄；（5）血鉀＞5.5mmol·L－1。發(fā)生心肌炎時(shí)，心肌應(yīng)激性增強(qiáng)，對洋地黃的敏感性增高，耐受性差，易有毒性反應(yīng)而發(fā)生心律失常，故應(yīng)選作用快、排泄快的制劑，用藥時(shí)劑量宜偏小，并密切注意毒性反應(yīng)。使用利尿藥時(shí)要注意鉀和鎂的丟失，因?yàn)榈外洝⒌玩V均可促使洋地黃與心肌結(jié)合，會增加洋地黃的毒性作用。使用利尿藥應(yīng)了解患者是否有腎功能不全、電解質(zhì)紊亂及使用影響利尿藥的藥物（如非甾體抗炎藥等）。腎功能不全患者使用噻嗪類利尿藥常無效，應(yīng)使用袢利尿藥如呋塞米。而β受體阻滯藥在下列情形下應(yīng)禁用或慎用：支氣管痙攣性哮喘、癥狀性低血壓、顯著心動過緩（每分鐘＜45次）、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、合并顯著水鈉潴留而需要大劑量利尿、血液動力學(xué)不穩(wěn)定而需要使用心臟正性肌力藥物等。同時(shí)，治療心力衰竭的β受體激動藥如多巴胺、多巴酚丁胺等，由于較長時(shí)間應(yīng)用可引起β受體數(shù)量下降，故目前認(rèn)為連續(xù)用藥時(shí)間宜為3～5 d。

3.8 中藥治療

對于VMC的治療，目前還趨向于使用中藥進(jìn)行綜合性治療，標(biāo)本兼治，以中藥黃芪為主要用藥。由表3可見，有32例患者使用黃芪?，F(xiàn)代藥理研究[12]表明，黃芪的有效成分皂苷類具有明確的抗病毒及正性肌力作用，多糖類則明顯具有調(diào)節(jié)免疫功能。黃芪對干擾素系統(tǒng)有激活作用，在淋巴細(xì)胞中可誘生γ干擾素。此外，黃芪還有清除氧自由基、抗心律失常及縮短心室晚電位的時(shí)限等作用。丹參能明顯提高VMC患兒紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率（C3bRR）而降低血清循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC），增加紅細(xì)胞的免疫吸附能力，間接地減輕了心肌損害；還具有活血化瘀、改善機(jī)體微循環(huán)的作用，能擴(kuò)張冠狀動脈增加冠脈血流量，使心肌細(xì)胞得到較多的血液供應(yīng)和營養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充，有利于組織的修復(fù)和再生，抑制脂質(zhì)過氧化，減少對心肌組織的損害。生脈具有提高心肌收縮力、改善心功能、改善心肌代謝、提高心肌對缺氧的耐受力、保護(hù)缺氧的心肌細(xì)胞、抗心律失常以及促進(jìn)血液循環(huán)的作用。參附能增強(qiáng)心肌收縮力、調(diào)節(jié)心律、穩(wěn)定血壓、擴(kuò)張冠狀動脈、改善微循環(huán)。穩(wěn)心顆粒對心律失常有較好的調(diào)整，可改善微循環(huán)并增強(qiáng)心肌的收縮力。在辨證施治的基礎(chǔ)上，掌握中藥藥理學(xué)特點(diǎn)，選用符合中醫(yī)證型的具有特定藥理作用的中藥，可明顯提高臨床療效。

4 結(jié)論

VMC發(fā)病機(jī)制至今尚未完全清楚，有待通過大量基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步探索。雖然目前各種抗病毒治療的療效均不夠滿意，但在病毒感染早期，抗病毒制劑能有效抑制病毒復(fù)制、減輕心肌損傷、提高生存率。免疫治療由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚存在較多爭議，故不主張常規(guī)使用免疫抑制劑治療。在心肌炎急性期采用自由基清除劑治療，對受損心肌有較好的保護(hù)作用。中醫(yī)作為經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，在辨證分型分期、療效評估及用藥劑量上存在較多分歧。盡管如此，中西醫(yī)結(jié)合仍為VMC的治療方向，中藥及其復(fù)方制劑的藥理機(jī)制研究和臨床應(yīng)用必將具有更為廣闊的前景。對VMC的并發(fā)癥進(jìn)行治療也是治療的關(guān)鍵，用藥應(yīng)根據(jù)患者自身情況的改變適當(dāng)作出調(diào)整，并且在治療過程中注意中西醫(yī)結(jié)合。

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