老年慢性丙型肝炎患者抗病毒治療的療效及安全性

王 瑞 劉鈺佩 王會(huì)清 錢 靜 趙 研 段毅力

(天津市傳染病醫(yī)院 天津市肝病研究所，天津 300192)

目前，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林為慢性丙型肝炎抗病毒治療一線用藥〔1，2〕，但因其不良反應(yīng)較多，所以在老年患者的應(yīng)用受到一定的限制。成人感染丙型肝炎病毒(HCV)后，50% ～80%轉(zhuǎn)變?yōu)槁?，其中約20%發(fā)展為肝硬化〔3〕，因此老年患者仍迫切需要得到有效的治療。迄今為止，關(guān)于老年慢性丙型肝炎患者抗病毒治療的報(bào)道較少，且隨訪時(shí)間多為24 w。本研究觀察了老年患者抗病毒治療的療效及安全性，隨訪1年，部分病例隨訪2年。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組 回顧性分析我院2005～2009年77例住院資料完整的慢性丙型肝炎患者，均符合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《丙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。年齡≥55歲患者36例為觀察組，其中男22例，女14例，年齡55～67〔平均(60.5±5.03)〕歲。年齡＜55歲患者41例為對(duì)照組，其中男20例，女21例，年齡20～49〔平均(35±7.06)〕歲。觀察組有6例合并糖尿病，8例合并高血壓，1例合并冠心病。對(duì)照組有4例合并糖尿病，2例合并高血壓。所有入選病例排除其他重疊病毒感染及合并藥物性、酒精性肝損傷、自身免疫性肝炎;無明顯糖尿病急、慢性并發(fā)癥;無干擾素及利巴韋林應(yīng)用禁忌證。兩組治療前在性別、病程及各項(xiàng)肝功能指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者根據(jù)體重給予聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司)135 μg或180 μg，每周一次，皮下注射;同時(shí)口服利巴韋林800～1200 mg/d，療程48 w。合并糖尿病者給予飲食控制，并嚴(yán)密觀察血糖及尿糖變化，血糖重度升高的患者應(yīng)用胰島素治療。高血壓患者應(yīng)用降壓藥物控制血壓。

1.2.2 觀察方法 觀察患者臨床癥狀(乏力、食欲不振等)及精神癥狀(焦慮、失眠、抑郁等)。分別于治療前、治療后4 w、12 w、治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后12、24、48、96 w進(jìn)行血清生化學(xué)、病毒學(xué)檢測。采用HCV核酸檢測試劑盒(中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司)定量檢測HCV RNA。常規(guī)監(jiān)測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、自身抗體、甲狀腺功能、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、血小板及血紅蛋白水平。

1.2.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) ①快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR):治療4 w血清HCV RNA低于檢測線。②早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR):治療12 w血清HCV RNA低于檢測線。③治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR):治療結(jié)束時(shí)血清HCV RNA低于檢測線。④持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR):治療結(jié)束后隨訪24 w，血清HCV RNA低于檢測線;⑤無病毒學(xué)應(yīng)答:治療結(jié)束時(shí)血清HCV RNA滴度較治療前無變化。⑥生化學(xué)應(yīng)答:ALT低于檢測線1倍。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用四格表χ2檢驗(yàn)及確切概率法χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 77例患者中共有71例完成48 w療程，其中觀察組有5例因不良反應(yīng)只完成8 w治療后停藥，對(duì)照組有1例完成12 w后中途停藥。71例均完成24 w隨訪，觀察組有25例完成48 w隨訪，對(duì)照組32例完成48 w隨訪。觀察組中有10例完成96 w隨訪。

2.2 病毒學(xué)應(yīng)答情況 觀察組31例完成全部療程及24 w隨訪，其中25例獲得RVR，占80.6%;29例獲得EVR，占93.5%;30例獲得ETVR，占96.7%，其中1例無應(yīng)答;隨訪12 w時(shí)，6例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為 19.4%。隨訪 24 w時(shí) 25例獲得 SVR，占80.6%，與隨訪12 w時(shí)的復(fù)發(fā)率相同。對(duì)照組40例完成療程及24 w隨訪，其中34例獲得RVR，占85%;37例獲得EVR，占92.5%;37例獲得 ETVR，占92.5%，其中3例無應(yīng)答;隨訪12 w時(shí)4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為10%;隨訪24 w時(shí)，6例復(fù)發(fā)，34例獲得SVR，SVR率為85%。兩組的 RVR、EVR、ETVR、及 SVR相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組中25例完成48 w隨訪，其中16例獲得病毒學(xué)應(yīng)答，占64%;對(duì)照組32例完成48 w隨訪，其中28例獲得病毒學(xué)應(yīng)答，占87.5%，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.40，P＜0.05)。觀察組中有10例完成了96 w隨訪，其中8例獲得病毒學(xué)應(yīng)答，2例復(fù)發(fā)。見表1。

2.3 生化學(xué)應(yīng)答 觀察組患者治療4 w、12 w、及治療結(jié)束、隨訪24 w時(shí)的 ALT應(yīng)答率分別為:24/31(77.4%)、27/31(87.1%)、29/31(93.5%)、29/31(93.5%)，對(duì)照組分別為:30/40(75%)、35/40(87.5%)、38/40(95%)、39/40(97.5%)。兩組相比均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 每個(gè)患者均有不同程度的不良反應(yīng)，至少1項(xiàng)，多則3～6項(xiàng)。觀察組中有2例因無法耐受干擾素引起的乏力、食欲不振在完成8 w時(shí)停藥;2例出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢，經(jīng)脫敏、對(duì)癥治療無效后于12 w時(shí)停藥;1例因中性粒細(xì)胞減少，經(jīng)升白藥物治療效果不明顯后停藥。對(duì)照組中1例因出現(xiàn)明顯甲狀腺功能亢進(jìn)停藥。治療過程中觀察組中有1例延長至9 d注射一次，對(duì)照組有2例減量使用(90 μg/w)完成治療。治療期間，觀察組中乏力的發(fā)生率(94.4%)明顯高于對(duì)照組(73.2%)，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。精神癥狀的發(fā)生率(30.6%)明顯高于對(duì)照組(12.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。出現(xiàn)其他不良反應(yīng)的發(fā)生率略高于觀察組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，停藥后均可恢復(fù)正常。中性粒細(xì)胞降低者給予升高中性粒細(xì)胞藥物。出現(xiàn)甲狀腺功能減退患者應(yīng)用左甲狀腺素片治療。所有治療前存在并發(fā)癥的患者均未因并發(fā)癥控制不良而退出治療。見表1。

表1 兩組治療中不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)〕

3 討論

本研究中觀察組患者應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的RVR、EVR、SVR與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均獲得較好的療效。提示老年患者通過健康教育及心理疏導(dǎo)提高其耐受性，在對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理后，只要能完成預(yù)定療程，均可取得較為滿意的療效。本研究病例SVR明顯高于國外報(bào)道〔4～6〕，這是否提示聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療在亞洲人種中療效較好，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及進(jìn)行基因型研究。

目前很多國外研究認(rèn)為患者取得SVR后往往可維持長時(shí)間的病毒學(xué)應(yīng)答〔5，6〕，甚至可視為治愈。但本研究認(rèn)為對(duì)干擾素治療足療程后患者應(yīng)縮短隨訪時(shí)間，以及時(shí)進(jìn)行再治療。通過長時(shí)間的隨訪發(fā)現(xiàn)老年慢性丙型肝炎患者在取得SVR24后，仍存在一定的復(fù)發(fā)率，這與Swain等〔6〕的研究不同，提示關(guān)于SVR24在丙型肝炎中的意義尚應(yīng)考慮年齡因素，隨著停藥時(shí)間延長，老年患者仍應(yīng)密切監(jiān)測病毒學(xué)變化，以免延誤病情。

觀察組患者聚乙二醇干擾素α-2a治療對(duì)乏力、精神因素影響較大，耐受力相對(duì)較差。精神癥狀主要表現(xiàn)為焦慮、失眠，嚴(yán)重者出現(xiàn)抑郁，經(jīng)過醫(yī)患溝通發(fā)現(xiàn)主要是因?yàn)槔夏耆藢?duì)丙型肝炎疾病知識(shí)及傳染情況不了解，來自家庭的壓力較大，另一部分患者因?yàn)樽⑸涓蓴_素后出現(xiàn)乏力、食欲下降等情況。經(jīng)過醫(yī)院健康教育、心理疏導(dǎo)，并進(jìn)一步與患者家屬進(jìn)行溝通及相關(guān)疾病知識(shí)宣傳，盡量減輕患者來自生活環(huán)境的壓力;部分患者應(yīng)用抗焦慮藥物治療，精神癥狀明顯緩解，均能堅(jiān)持完成療程。提示針對(duì)老年患者應(yīng)密切注意其精神癥狀，由于他們的年齡及攝取知識(shí)的能力有限，所以相對(duì)于中青年人應(yīng)多進(jìn)行溝通及心理疏導(dǎo)，以提高患者的依從性及藥物的耐受性。

綜上所述，對(duì)于老年慢性丙型肝炎患者，使用常規(guī)劑量的聚乙二醇干擾素及利巴韋林，在控制基礎(chǔ)病基礎(chǔ)上，只要能夠積極預(yù)防，早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療，多數(shù)患者能夠堅(jiān)持完成治療，仍可獲得較高的有效率和較好的安全性。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南〔J〕.實(shí)用肝臟病雜志，2004;7(3):附1-6.

2 蔡大川，任 紅.干擾素在慢性丙型肝炎抗病毒治療中的應(yīng)用〔J〕.中華肝臟病雜志，2007;15(11):847-8.

3 Flamm SL.Chronic hepatitis C virus infection〔J〕.JAMA，2003;289(18):2413-7.

4 Vergara M，Gallach M，Dalmau B，et al.Results of pegylated interferon and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in clinical practice:5-year experience〔J〕.Gastroenterol Hepatol，2008;31(5):274-9.

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