36例原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床特征分析

王玉倩，肖 麗，陳 明，趙金滿

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧沈陽110001

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，其病理特征主要是肝內(nèi)細(xì)小膽管的進(jìn)行性非化膿性炎性破壞、匯管區(qū)炎癥、慢性膽汁淤積和肝纖維化［1-2］，最終可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與自身免疫性因素有關(guān)［3］。約90% ～95%的PBC患者血清中可檢測到抗線粒體抗體(AMA)，50%以上的患者可同時檢測到抗核抗體(ANA)。本病主要見于中老年女性。

本文收集近5年來在中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的具有完整臨床資料的PBC患者36例，對其臨床表現(xiàn)、實驗室與影像學(xué)結(jié)果、治療及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，旨在探討原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床特征，提高診斷與治療水平。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2006年8月－2011年9月我院(中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)住院的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)即診斷符合2000年美國肝病學(xué)會(AASLD)PBC指導(dǎo)建議［4］:① 肝功能指標(biāo)異常，特別是堿性磷酸酶(ALP)等反映膽汁淤積的生化指標(biāo)升高;②腹部B超、CT或逆行胰膽管造影(MRCP)檢查示膽管正常;③血清抗線粒體抗體(AMA)或抗線粒體M2亞型抗(AMA-M2)陽性;④如果血清AMA/AMA-M2陰性，肝活檢組織學(xué)改變符合PBC的改變。如果患者AMA高滴度陽性(1∶40)，并存在典型的臨床癥狀及生化異常，排除腫瘤、梗阻、炎癥及大量飲酒等因素，不需要做肝穿活檢，即可做出PBC的診斷。根據(jù)臨床實際需要，本組PBC患者分為肝硬化前期和肝硬化期。

1.2 研究指標(biāo) 患者的性別、年齡、從出現(xiàn)癥狀或肝功改變至確診的時間、臨床特征、肝功能及其他生化檢查指標(biāo)，包括ALT、AST、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、血脂及免疫學(xué)指標(biāo) AMA、AMA-M2亞型、血清 IgA、IgG、IgM等。影像學(xué)(B超、CT和MRCP檢查)及肝穿組織病理學(xué)檢查。

1.3 藥物療效及預(yù)后判斷 將肝硬化前期和肝硬化期兩組病例的療效進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析［以治療前后肝功血清堿性磷酸酶(ALP)、r-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和(或)總膽紅素(TBIL)下降水平和臨床癥狀的改善為評價指標(biāo)］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 計數(shù)資料以百分率進(jìn)行描述，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。不同臨床分期療效的比較采用兩組完全隨機(jī)樣本t檢驗，SPSS 10.0統(tǒng)計軟件處理，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn) 本組共收集PBC患者36例，女性33 例，占 91.7%(33/36)，男女之比為 1∶11。本組PBC患者年齡30～70歲，平均年齡(50.9±10.4)歲。從出現(xiàn)癥狀或肝功改變至確診的平均時間為18.95個月，最短0.5個月，最長82個月。最常見的癥狀包括乏力29例(80.6%)、皮膚瘙癢25例(69.4%)、納差15 例(41.7%)、口干 11 例(30.6%)。常見的臨床體征:黃疸22例(61.1%);尿黃19例(52.8%);右上腹壓痛 14 例(38.9%);脾大 22 例(61.1%);肝大12 例(33.3%);腹水 9 例(25.0%)。其他少見體征:脂肪瘤3例(8.3%);PBC的某些體征可以重疊出現(xiàn)，肝掌、蜘蛛痣同時陽性5例(13.9%)，僅見肝掌6例(16.7%)，僅見蜘蛛痣6例(16.7%);上消化道出血4例(11.1%)，主要為門脈高壓引起。伴發(fā)的其他自身免疫性疾病:干燥綜合征6例;橋本式甲狀腺炎1例;自身免疫性甲狀腺炎1例;結(jié)締組織相關(guān)性腸炎1例;自身免疫性肝炎與原發(fā)性膽汁性肝硬化重疊綜合征1例;多發(fā)性肌炎1例;多發(fā)性骨質(zhì)破壞2例。

2.2 實驗室檢查 為了比較PBC不同臨床階段肝功能變化，將新收集36例PBC患者分為肝硬化前期組22例，肝硬化期組14例，從表1中可以看出不同臨床分期GGT、ALB、TBIL、DBIL 差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即肝硬化期TBIL、DBIL水平高于肝硬化前期，而ALB水平明顯降低。

表1 36例PBC患者的臨床分期與肝功能狀態(tài)檢測結(jié)果 (±s)Tab 1 Clinical stage and liver function test results in 36 PBC patients(±s)

表1 36例PBC患者的臨床分期與肝功能狀態(tài)檢測結(jié)果 (±s)Tab 1 Clinical stage and liver function test results in 36 PBC patients(±s)

組別 例數(shù) ALT(U/L) AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)ALB(g/L)TBIL(μmol/L)DBIL(μmol/L)肝硬化前期 22 158.44 ±152.21 157.56 ±195.34 473.81 ±337.92 545.88 ±384.02 37.29 ±7.20 43.42 ±31.41 26.40 ±24.99肝硬化期 14 69.67 ±63.06 104.83 ±66.47 456.5 ±306.37 294.17 ±181.07 29.05 ±6.34 104.64 ±69.13 85.79 ±50.41 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.001

自身抗體檢測結(jié)果:36例 PBC中有33例(91.7%)AMA陽性，其中4例行AMA-M2亞型檢查，均為陽性。其他自身抗體包括:ANA陽性22例(61.1%)，SMA陽性8例，SSA 抗體陽性2例，SSB 抗體陽性1例，Ds-DNA陽性2例，抗R0-52陽性2例，類風(fēng)濕因子RF陽性12例。本組PBC患者各型肝炎病毒標(biāo)志物均陰性。

2.3 影像學(xué)及肝臟病理 影像學(xué)檢查:36例患者均行B超或CT影像學(xué)檢查，其中14例顯示肝硬化、18例顯示脾腫大、6例合并腹水，本組所有患者均無肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張表現(xiàn)。胃鏡、食管點片、B超或CT檢查示胃底食管靜脈曲張共12例(33.3%)。

病理特點:本組有3例AMA陰性，疑似PBC患者，進(jìn)而行肝活檢組織病理檢查，均顯示膽小管非化膿性炎癥，肝細(xì)胞碎屑樣或橋樣壞死，肝實質(zhì)及匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤明顯，匯管區(qū)小膽管破壞消失，纖維組織增生，無假小葉形成。在PBC病理分期中屬于Ⅲ期(瘢痕期)。

2.4 治療和轉(zhuǎn)歸 本組病例主要以保肝、降酶、退黃治療為主，用藥包括熊去氧膽酸、復(fù)方甘草酸苷、復(fù)方甘草酸單銨S、茵梔黃、S腺苷蛋氨酸、醋酸潑尼松龍等，肝硬化前期和肝硬化期乏力、瘙癢等癥狀的緩解率分別為81.8%(18/22)和 50.0%(7/14)。肝硬化前期組22例PBC患者和肝硬化組14例患者經(jīng)熊去氧膽酸等藥物治療前后的肝功能比較，肝硬化前期組治療前后肝功的對比結(jié)果差異有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);而肝硬化組經(jīng)UDCA治療前后肝功對比結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，即治療前后無差異(見表2)。

表2 肝硬化前期和肝硬化期2組PBC患者治療前后的肝功對比(±s)Tab 2 Comparison of liver function before and after treatment in the early liver cirrhosis and cirrhosis groups of PBC patients(±s)

表2 肝硬化前期和肝硬化期2組PBC患者治療前后的肝功對比(±s)Tab 2 Comparison of liver function before and after treatment in the early liver cirrhosis and cirrhosis groups of PBC patients(±s)

組別 例數(shù) ALT(U/L) AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)ALB(g/L)TBIL(μmol/L)DBIL(μmol/L)肝硬化前期＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05肝硬化期 14治療前 69.67 ±63.06 104.83 ±66.47 456.5 ±306.37 294.17 ±181.07 29.05 ±6.34 104.64 ±69.13 85.79 ±50.41治療后 53.83 ±49.72 71.75 ±45.63 319.67 ±184.25 249.92 ±239.69 29.28 ±3.70 86.23 ±51.38 69.62 ±36.36 P 22治療前 158.44 ±152.21 157.56 ±195.34 473.81 ±337.92 545.88 ±384.02 37.29 ±7.20 43.42 ±31.41 26.40 ±24.99治療后 60.56 ±48.78 55.08 ±33.77 248.63 ±148.04 296.00 ±207.78 38.00 ±13.39 29.01 ±16.74 16.48 ±13.37 P 值值＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞ 0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

目前PBC的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確［5］，PBC患者循環(huán)中存在AMA及ANA自身抗體，并同時伴有自身免疫紊亂現(xiàn)象，因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要與自身免疫機(jī)制有關(guān)，而感染、遺傳及環(huán)境等因素也可能促成該病的發(fā)生。血清AMA效價與疾病嚴(yán)重程度并不呈正比。

本病主要見于中老年女性。本研究提示:PBC可長期處于膽汁淤積性膽管炎階段而被忽略，故國際上已有人建議將原發(fā)性膽汁性肝硬化更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis)，仍簡稱為PBC［6］。更名后的PBC能更客觀地界定疾病的不同階段，避免將肝硬化前期的患者過早診斷為肝硬化，造成病理學(xué)概念上的混亂。

本組病例臨床癥狀以乏力、皮膚瘙癢、納差和口干、眼干為多見，體征以黃疸、肝掌(paimar erythema)、蜘蛛痣(spider nevi)、尿黃、肝脾大、腹腔積液為多見，也有的患者可出現(xiàn)右上腹不適及黃斑瘤。

絕大多數(shù) PBC患者ALP、GGT明顯升高，但本組資料顯示ALP在不同的臨床分期中并無顯著性差異。血清ALT和AST多為輕中度升高，一般不超過正常值上限的5倍，伴高膽紅素血癥、高球蛋白血癥(以IgM為主)。本組80.6%(29/36)患者出現(xiàn)血清白蛋白低于正常，其中17.2%(5/29)出現(xiàn)低蛋白血癥(ALB＜25.00 g/L)。大部分患者出現(xiàn)膽紅素升高，表現(xiàn)為以直接膽紅素升高為主?？偰懠t素水平是PBC很重要的預(yù)后因素，總膽紅素＜171 mmol/L時，病情通常進(jìn)展緩慢，一旦＞171 mmol/L，病情會急劇惡化。本組PBC病例表明:隨著病程發(fā)展，TBIL、DBIL、ALB的變化趨勢不同，肝硬化期患者的TBIL、DBIL水平高于肝硬化前期患者，ALB低于肝硬化前期，病情越重膽紅素值越高，血清白蛋白越低，證實了膽紅素升高提示預(yù)后不良及肝臟的合成功能至晚期才受嚴(yán)重影響。

血清AMA異常為本病最突出的標(biāo)志性免疫學(xué)指標(biāo)，也是最重要的診斷手段［7］，本組病例AMA陽性率達(dá)91.7%(33/36)，目前已發(fā)現(xiàn)AMA有9種亞型，其中M2、M4、M8、M9亞型與PBC密切相關(guān)，且M2抗原只在肝臟的膽管上皮表達(dá)，在肝細(xì)胞不表達(dá)，故M2抗體對PBC的診斷最具特異性，M2診斷PBC的敏感性為98%，特異性為96%［8］。最近的研究發(fā)現(xiàn)，抗 M2或抗M4抗體滴度升高可能預(yù)示著患者為進(jìn)展型PBC。另外，本組61.1%(22/36)的患者ANA陽性，還包括多種其他自身抗體陽性，提示PBC患者能與其他自身免疫性疾病合并存在，如Sicca綜合征(干燥綜合征)、自身免疫性甲狀腺疾病、結(jié)締組織病、皮肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病等。

肝活體組織學(xué)檢查有助于疾病的鑒別和臨床分期［9］。尤其是對AMA陰性，臨床疑PBC的患者，肝活檢有重要的診斷價值。

半個多世紀(jì)來，隨著對該疾病認(rèn)識的不斷深入及診斷水平的不斷提高，I～I(xiàn)II期(肝硬化前期)的患者日益增多。有的患者早期僅有抗線粒體抗體(AMA)陽性或GGT升高，臨床和病理上都無肝硬化表現(xiàn)。隨著熊去氧膽酸的應(yīng)用，有些患者很長時間都不會進(jìn)展至肝硬化。本組確診的36例PBC患者中22例尚無肝硬化表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)輕，經(jīng)熊去氧膽酸治療后肝功明顯改善。肝硬化前期和肝硬化期ALP、GGT、TBIL療效水平不同，進(jìn)而說明熊去氧膽酸在治療不同時期患者的療效不同，早期療效優(yōu)于中晚期，則證實了熊去氧膽酸在早期使用預(yù)后較好，到肝硬化階段，對肝功影響較小。反之，熊去氧膽酸可以改善早期肝功和部分臨床癥狀，但不能逆轉(zhuǎn)肝硬化的病理改變。肝硬化前期組乏力、皮膚瘙癢等癥狀的緩解率明顯高于肝硬化期組。因此強(qiáng)調(diào)了早期診斷、早期治療的必要性。

PBC早期診斷、早期治療有利于改善患者的預(yù)后。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是治療PBC的首選藥物，可用于PBC病程中的任何時期，13～15 mg/(kg·d)是最佳治療劑量，輔以對癥及并發(fā)癥治療［10］。一般PBC的治療不主張應(yīng)用激素藥物，但是對于ALT明顯升高，且UDCA治療中黃疸仍進(jìn)行性升高的患者，短期應(yīng)用激素可以控制和改善癥狀及實驗室指標(biāo)。與其他慢性肝病相比，PBC患者行肝移植后的效果相對好，5年存活率約75%［11］。PBC的預(yù)后取決于能否早期診斷和接受UDCA治療［12］。疾病已進(jìn)入晚期才接受治療者，預(yù)后不佳［13］。對PBC患者的一級女性親屬，如姊妹及女兒應(yīng)進(jìn)行ALP水平的動態(tài)檢測，并要定期檢測AMA以求早期診斷。PBC的死亡大多是由于肝硬化并發(fā)癥所致。

本文結(jié)果提示我們:隨著目前診療技術(shù)的發(fā)展和我們對PBC認(rèn)識的提高，臨床將原發(fā)性膽汁淤積性膽管炎與原發(fā)性膽汁性肝硬化區(qū)分開，具有重要臨床意義，可引起臨床醫(yī)生的重視。尤其是對無癥狀而血清ALP、GGT升高者應(yīng)及時檢測AMA/AMA-M2，具有早期診斷價值，但如果AMA陰性或低滴度陽性，臨床高度懷疑PBC者，則需行肝活檢予以確定或排除PBC。肝活檢病理檢查可用于進(jìn)一步確定診斷和組織學(xué)分期。盡管有些患者可呈緩解和復(fù)發(fā)交替病程經(jīng)過，但持續(xù)緩解的甚少，預(yù)后較差。所以臨床醫(yī)師有必要加強(qiáng)對PBC的認(rèn)識，及時早期診斷、早期治療，對于改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后十分重要。

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