沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及奧沙利鉑方案治療中晚期肝癌的臨床對(duì)照研究

蘇小琴，徐愛(ài)兵，王建紅，譚清和，姚登福

1.南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇南通226361;2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院

原發(fā)性肝癌(PHC)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，惡性程度高，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，對(duì)早期患者應(yīng)盡量根治，對(duì)不能手術(shù)的患者進(jìn)行積極的綜合治療可延長(zhǎng)生存期、減少痛苦。對(duì)于大多數(shù)不適合局部治療的PHC患者，系統(tǒng)化療仍不失為一種積極的治療方法。鉑類(lèi)、喜樹(shù)堿類(lèi)、氟尿嘧啶類(lèi)和吉西他濱是近年系統(tǒng)性化療的主要用藥，在控制病情發(fā)展、延長(zhǎng)患者壽命方面已取得肯定結(jié)論。沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，可抑制腫瘤血管生成，本研究旨在觀察沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及奧沙利鉑治療中晚期肝癌的療效及不良反應(yīng)，觀察治療前后外周血中VEGF的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007年12月－2011年6月南通市腫瘤醫(yī)院肝癌初治患者資料56例，其中40例綜合病史、體征、血清AFP、影像學(xué)表現(xiàn)作出診斷，16例經(jīng)B超引導(dǎo)下細(xì)針肝穿刺細(xì)胞病理學(xué)確診為肝細(xì)胞肝癌。排除標(biāo)準(zhǔn)是門(mén)脈癌栓、大量腹水、惡病質(zhì)、體溫高于38℃、白細(xì)胞低于4.0×109/L、有出血傾向者、肝腎功能不全的患者。其中男30例，女26例，年齡31～65歲，平均(45±16)歲，所有患者HBsAg陽(yáng)性，HBV DNA陰性，其中12例肝臟多發(fā)病灶，肺轉(zhuǎn)移2例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例。56例患者隨機(jī)分為兩個(gè)治療組，29例采用沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及奧沙利鉑，27例采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑。兩組病例的AFP陽(yáng)性率、VEGF水平、腫瘤情況、肝硬化程度、腫瘤分期情況、平均體質(zhì)量和生存質(zhì)量評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 治療組:沙利度胺聯(lián)合吉西他濱及奧沙利鉑，吉西他濱1 000 mg/m2，第1天、第8天靜脈點(diǎn)滴，奧沙利鉑85 mg/m2，第1天、第8天靜脈點(diǎn)滴，沙利度胺200 mg/d，每天1次，從化療的第1天起，連續(xù)給藥21 d。對(duì)照組:采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組成的Gemox方案，方法和劑量同上，均為21 d 1個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者分別于治療前和治療2個(gè)周期后觀察腫瘤大小，測(cè)定治療前和治療2個(gè)周期后血清VEGF值的變化，空腹抽取外周靜脈血適量，離心后吸取上層血清，－80℃保存。按購(gòu)自晶美生物工程公司的VEGF ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。觀察患者的Karnofsky評(píng)分和不良反應(yīng)。腫瘤近期療效以對(duì)實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)則，分為完全緩解CR，部分緩解PR，無(wú)變化或穩(wěn)定SD，進(jìn)展PD。不良反應(yīng)按照WHO抗毒藥毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效評(píng)價(jià) 兩組均無(wú)完全緩解(CR)的病人，兩組的有效率分別為51.72%和44.44%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，見(jiàn)表1)。

表1 兩組近期療效比較Tab 1 Comparison of near therapeutic effect between two groups

2.2 血清VEGF的變化 治療前兩組的VEGF無(wú)明顯差異，治療組治療2個(gè)周期后，血VEGF明顯下降，差異具有顯著性(P＜0.05)，對(duì)照組治療前后VEGF的變化差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后兩組VEGF的水平有明顯差異(P＜0.05，見(jiàn)表2)。

表2 兩組治療前后血清VEGF的變化(±s，ng/mL)Tab 2 Changes of VEGF before and after treatment(x－ ± s，ng/mL)

表2 兩組治療前后血清VEGF的變化(±s，ng/mL)Tab 2 Changes of VEGF before and after treatment(x－ ± s，ng/mL)

組別 例數(shù) 治療前 治療后 P值治療組27 494.1 ±11.5 415.9 ±11.5 ＞0.05 29 486.3 ±14.3 345.7 ±19.5 ＜0.05對(duì)照組

2.3 不良反應(yīng)及KPS評(píng)分的變化 兩組不良反應(yīng)主

要為骨髓抑制，以血小板和中性粒細(xì)胞下降為主，其次為消化道反應(yīng)，以惡心、嘔吐多見(jiàn)，兩組中均有3例患者出現(xiàn)全身皮疹伴瘙癢，全組均未見(jiàn)重度肝腎心功能損害及喉痙攣等急性神經(jīng)毒性反應(yīng)，無(wú)患者因化療毒副反應(yīng)致死亡的現(xiàn)象，所有患者均能耐受不良反應(yīng)。

由表3可見(jiàn)，治療組的毒副反應(yīng)較對(duì)照組無(wú)明顯增加，但治療前兩組患者的KPS評(píng)分無(wú)明顯差異［(50.11±11.52)vs(51.23 ±10.33)，P ＞0.05］，治療 2 個(gè)周期后，治療組患者治療組生存質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組［(54.12 ±9.06)vs(41.64 ±10.25)，P ＜0.05)］。

表3 兩組毒副反應(yīng)比較Tab 3 Comparison of side effect between two groups

3 討論

原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)，肝癌的死亡率占居民惡性腫瘤死亡率的第二位，是嚴(yán)重影響人民健康的疾病。早期外科手術(shù)切除是較為有效的治療方法。然而，絕大多數(shù)肝癌患者發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)受腫瘤大小、發(fā)生部位、肝功能、肝內(nèi)播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等多方面的限制，手術(shù)切除率低，往往依賴(lài)于非手術(shù)治療［1］?；熢诟伟┑闹委熤姓加兄匾匚?。雖然肝癌不屬于化療敏感的惡性腫瘤，但由于化療途經(jīng)和化療方案的改進(jìn)，肝癌化療的療效有了明顯的提高，成為肝癌綜合治療中的重要手段。近年進(jìn)入臨床的藥物有:紫杉醇(paclitaxel)、吉西他濱(gamcitaline)、YNK-01(一種口服的阿糖胞苷，cytarabine)、DX-8951f(拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑)、CPT-11等。其中吉西他濱及奧沙利鉑組成的Gemox方案地位較為突出［2］。盡管肝細(xì)胞癌(HCC)的化學(xué)抗癌藥物治療在半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但療效卻并不理想，主要原因有二:其一是傳統(tǒng)上接受全身化療的患者大多為晚期肝癌，具有較大的腫瘤負(fù)荷，此時(shí)肝癌的大多數(shù)細(xì)胞是G0期細(xì)胞，不處在增殖周期中，往往對(duì)化療不敏感;其二是大多數(shù)的肝癌患者肝癌細(xì)胞表達(dá)有較高的多藥耐藥基因(MDR1基因)，致使肝癌對(duì)化療存在固有的耐藥性［3］。因此如何提高肝細(xì)胞全身化療的有效率成為研究的熱點(diǎn)。腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移依賴(lài)于腫瘤血管的生成，因而以腫瘤血管生成為靶點(diǎn)抑制其生成進(jìn)而控制腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)腫瘤治療和防止轉(zhuǎn)移有重要意義。

沙利度胺(thalidomide，商品名:反應(yīng)停)曾作為鎮(zhèn)靜藥、止吐藥使用，但因其有很強(qiáng)的致畸作用而被市場(chǎng)淘汰，后因發(fā)現(xiàn)其有免疫調(diào)節(jié)作用被用于治療紅斑狼瘡、宿主抗移植物排斥反應(yīng)、艾滋病等［4］。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺有很強(qiáng)的抗新生血管形成作用，在一些動(dòng)物腫瘤模型及臨床治療中也顯示了一定的抗腫瘤作用。沙利度胺的抗腫瘤機(jī)制尚不清楚，研究表明沙利度胺可能通過(guò)抑制腫瘤血管生成及免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用，它能抑制相關(guān)血管生成因子如VEGF、bFGF的促血管生成作用［5］。研究表明，沙利度胺對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的有效率為32%，與伊立替康合用對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌初步顯示療效。對(duì)非小細(xì)胞肺癌也在進(jìn)行臨床研究。目前為止，通過(guò)對(duì)人肝癌裸鼠模型研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺處理組的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目低于對(duì)照組，且HCC組織VEGF mRNA水平和MVD計(jì)數(shù)低于對(duì)照組［6］。

VEGF是反映血管生成的常用指標(biāo)。原發(fā)性肝癌以血供豐富為特征，VEGF作為調(diào)節(jié)因子與原發(fā)性肝癌的發(fā)展關(guān)系密切，是肝癌細(xì)胞迅速增殖的特征之一［7］。隨著研究的不斷深入，腫瘤新生血管的形成一方面為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，另一方面為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供條件，血管生成抑制劑的應(yīng)用成為控制原發(fā)性肝癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要策略，因此抗血管生成劑沙利度胺與細(xì)胞毒藥物相結(jié)合有望提高原發(fā)性肝癌的治療效果［8］。本研究將沙利度胺與Gemox方案(吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑)相結(jié)合，觀察治療近期有效率和治療后VEGF的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙利度胺有提高Gemox全身化療有效率的趨勢(shì)，本文中兩組相比差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與入組例數(shù)少有關(guān)，在以后的研究工作中我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量同時(shí)將進(jìn)一步對(duì)全組患者的1、2年生存率進(jìn)行對(duì)照研究。另外，我們的結(jié)果證明沙利度胺能明顯降低VEGF的水平，但不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。腫瘤食欲不振-惡病質(zhì)綜合征是嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的一個(gè)重要因素，患者在化療期間這種表現(xiàn)往往尤為突出，本研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺能改善患者的一般體質(zhì)狀況，提高患者對(duì)全身化療的耐受性。這可能與沙利度胺具有鎮(zhèn)靜止吐、止痛、改善睡眠、緩解進(jìn)展期肝癌患者的緊張情緒及增加患者的食欲等因素有關(guān)。因此沙利度胺作為一種具有抗血管生成的口服藥物，價(jià)格低廉，被很多學(xué)者稱(chēng)為窮人用得起的靶向藥，值得進(jìn)一步推廣。沙利度胺是否能提高肝癌患者的總生存或能否延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間仍有待于進(jìn)一步深入研究。

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