POEMS綜合征相關(guān)腎損害
——腎小球彌漫系膜溶解

徐 峰 曾彩虹 劉志紅

病史摘要

病史49歲男性，因“雙下肢麻木無力、發(fā)現(xiàn)蛋白尿2年，血糖升高20月，血壓升高15月”于2011-05-27入院。

患者2009年6月反復(fù)出現(xiàn)勞累后胸悶不適，雙下肢乏力、雙側(cè)足底麻木感，無胸痛、頭暈，無雙下肢水腫，查尿蛋白++，尿微量白蛋白289.88 mg/L，隱血弱陽性，血清白蛋白(Alb)46.2 g/L，轉(zhuǎn)氨酶正常，尿素氮(BUN) 4.5 mmol/L，血清肌酐(SCr)75 μmol/L，空腹血糖6.49 mmol/L，總膽紅素44.5 μmol/L，非結(jié)合膽紅素44.2 μmol/L，無貧血，IgA 4.38 g/L，補體C3 0.86 g/L。B超提示脂肪肝、右肝后葉鈣化灶(0.3 cm)，脾大，未予重視。2009年9月出現(xiàn)勞累后晨起時眼瞼水腫，能自行消退，查尿蛋白定量0.73 g/24h，隱血陰性，腎功能正常，尿酸578 μmol/L，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)空腹血糖7.2 mmol/L，餐后2h血糖15.4 mmol/L，糖化血紅蛋白5.6%，三酰甘油7.04 mmol/L。予口服“立普妥、聯(lián)苯雙酯、別嘌呤醇、金水寶、二甲雙胍”等藥物治療，期間仍間斷出現(xiàn)眼瞼水腫。2010年2月血壓升高，不規(guī)律服“坎地沙坦”，血壓控制于140～150/90～100 mmHg。2010年2月至4月多次復(fù)查尿蛋白+～++，無低蛋白血癥，腎功能正常，IgA 5.04～4.86 g/L。2010年5月出現(xiàn)下肢水腫，晨輕暮重，尿量減少，尿蛋白++，2011年2月查甲狀腺功能FT3、FT4、TT3、TT4減低，TSH升高，甲狀腺超聲未見異常。心臟超聲示左房、左室擴大，腹部B超示脾大伴脾靜脈增寬，少量腹水。服“左旋甲狀腺素片”25 μg/d，尿蛋白、水腫均無改善。腹脹逐漸加重，尿量減少，B超提示中等量腹水，CT見肝臟右葉鈣化灶，腫瘤標(biāo)志物(AFP、CEA、NSE、PSA、鐵蛋白等)均陰性。2011-5-23于我院就診后收入院。 病程中患者精神差、食欲欠佳，曾出現(xiàn)乳暈顏色加深、乳頭排液、乳腺增生等表現(xiàn)，睡眠尚可，大便正常，尿量偏少，夜尿2次/晚，體重減輕17 kg。

既往史：2011年5月胃鏡檢查示胃體黃素瘤。

個人史：有大量飲酒史，已戒酒8年。

家族史：父親有輕度鞏膜黃染，未進一步檢查。余無特殊。

體格檢查體溫36.8℃，血壓116/74 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 23.9 kg/m2，顏面部未見明顯水腫，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，心肺聽診無明顯異常，腹膨隆，無壓痛，肝右肋下未觸及，脾左肋下1.5 cm，移動性濁音陽性，四肢輕度水腫，無皮疹和異常色素沉著。顱神經(jīng)陰性，頸軟，雙上肢肌力、肌張力可，腱反射消失，雙下肢肌力近端IV+級，遠(yuǎn)端V級，腱反射未引出，雙下肢音叉振動覺減退，右下肢膝以下針刺覺減退，雙下肢病理征未引出。

實驗室檢查

血常規(guī) 血紅蛋白106 g/L,白細(xì)胞計數(shù)5.3×109/L，血小板197×109/L。

尿液 蛋白定量0.98 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù) 52萬/ml(多形型)，C3 2.40 mg/L，α2巨球蛋白2.33 mg/L，N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)19.1 U(/g·Cr)[正常值≤16.5 U/(g·Cr)]，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)0.46 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，溶菌酶8.42 mg/L(正常值≤1.0 mg/L)。游離輕鏈κ 15.58 mg/L(正常值<11.52 mg/L)，游離輕鏈λ 25.36 mg/L(正常值<1.46 mg/L)，尿本周氏蛋白陰性。

血生化及血清學(xué)檢查 Alb 35.4 g/L，球蛋白19.6 g/L，BUN 7.50 mmol/L，SCr 108.73 μmol/L，尿酸564 μmol/L，總膽固醇 1.90 mmol/L，三酰甘油0.76 mmol/L，乳酸脫氫酶126 U/L，直接膽紅素9.8 μmol/L，間接膽紅素17.7μmol/L，丁酰膽堿酯酶3 398 U/L，鈉140.5 mmol/L，鉀4.59 mmol/L，氯106.5 mmol/L，鈣1.95 mmol/L，TCO223.1 mmol/L。游離輕鏈κ 40.76 mg/L(正常值7～23 mg/L)，游離輕鏈λ 65.46 mg/L(正常值6～20 mg/L)。補體C3 0.618 g/L，C4 0.196 g/L；IgG 8.38 g/L，IgA 4.43 g/L，IgM 0.825 g/L，抗鏈球菌溶血素“O”<25 IU/ml，類風(fēng)濕因子<20 IU/ml，ANA、A-dsDNA陰性。傳染病四項陰性。CD3 848個/μl，CD4 417個/μl，CD8 356個/μl，CD20 13個/μl。

血免疫固定電泳 λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶。

雙腎超聲左:124 mm×47 mm×62 mm，右:123 mm×53 mm×61mm，結(jié)構(gòu)正常，皮質(zhì)回聲稍增強，雙腎輪廓欠規(guī)則。

輔助檢查骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：漿細(xì)胞占1.5%，成熟型。眼底檢查示雙眼視乳頭水腫隆起。肌電圖提示神經(jīng)性受損。胸片示心影增大。心電圖：大致正常。甲狀腺超聲：未見占位。肝膽胰脾超聲：脾大、腹水、肝膽胰未見占位。門靜脈彩色多普勒：未見異常。

腎活檢

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條，27個腎小球中3個球性廢棄。余正切腎小球體積明顯增大，直徑(256.25±4.04)μm，腎小球彌漫系膜溶解，可見系膜區(qū)明顯增寬，結(jié)構(gòu)疏松、系膜基質(zhì)密度減低，疏松區(qū)域見紅細(xì)胞聚集，有的見系膜細(xì)胞增生，有的見空泡，少數(shù)系膜區(qū)基質(zhì)增多，呈結(jié)節(jié)樣改變，節(jié)段外周袢融合，袢內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞增生(圖1)。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)嗜銀性減弱，有的區(qū)域不嗜銀，少數(shù)節(jié)段外周袢分層，見細(xì)胞插入，內(nèi)皮下、上皮側(cè)及系膜區(qū)未見嗜復(fù)紅物。腎小管間質(zhì)急性病變輕度，小灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，間質(zhì)小灶性單個核細(xì)胞浸潤，鄰近腎小管見腎小管炎；合并輕度慢性病變，小灶性腎小管萎縮，間質(zhì)小灶性纖維化。小動脈節(jié)段透明變性。

免疫熒光 腎小球6個，冰凍切片熒光染色C3++，彌漫分布，呈細(xì)顆粒狀、散在沉積于系膜區(qū)(圖2)。κ、λ游離輕鏈染色陰性。

電鏡 未見腎小球。

小結(jié)：腎小球彌漫系膜溶解，符合POEMS綜合征相關(guān)腎損害。

圖1 A：腎小球系膜區(qū)結(jié)構(gòu)疏松，疏松區(qū)域有的見系膜細(xì)胞增生，有的見空泡()(HE，×400)；B：系膜基質(zhì)密度減低、節(jié)段外周袢分層()(PAS，×400)；C：系膜區(qū)嗜銀性減弱()，少數(shù)呈結(jié)節(jié)樣改變(PASM-Masson，×400)；D：系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮側(cè)未見嗜復(fù)紅物沉積(Masson三色，×400)

圖2 C3++，呈細(xì)顆粒狀沉積于系膜區(qū)，散在分布(IF，×400)

討 論

分析腎活檢病理特點，尋找腎損害原因該例腎組織形態(tài)學(xué)較為特殊，以腎小球彌漫系膜溶解(Mesangiolysis)為突出改變，同時伴明顯內(nèi)皮細(xì)胞病變。免疫熒光腎小球未見免疫球蛋白沉積，僅見C3散在分布。

系膜溶解不是病理診斷學(xué)名詞，而是一種少見的系膜病變，是各種有害因素引起的系膜損傷、系膜基質(zhì)崩解和消退、系膜細(xì)胞分解[1]。多數(shù)情況下系膜溶解為節(jié)段分布，可見于腎小球腎炎、溶血尿毒綜合征、糖尿病腎病等，而以彌漫系膜溶解為表現(xiàn)的并不多見。

根據(jù)初始損傷部位不同，系膜溶解可分為三種類型[2]：I型：原發(fā)于系膜損傷的系膜溶解，毛細(xì)血管袢擴張或微動脈瘤形成，如蛇毒腎病，但Ⅰ型系膜溶解晚期也會出現(xiàn)明顯的內(nèi)皮細(xì)胞病變；Ⅱ型：原發(fā)于內(nèi)皮細(xì)胞病變，內(nèi)皮下區(qū)域廣泛增寬，如放射性腎病和溶血尿毒綜合征；Ⅲ型：反復(fù)發(fā)生的輕度系膜和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，如糖尿病腎病和單克隆免疫球蛋白沉積病，系膜溶解后出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣病變。本例患者無明顯的微血管瘤形成，結(jié)節(jié)樣病變并不突出，而內(nèi)皮細(xì)胞病變較為明顯，提示為Ⅱ型，即內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的系膜溶解。

導(dǎo)致系膜溶解的原因很多[2]：(1) 生物或藥物中毒，如響尾蛇蛇毒、汞、抗癌藥物、環(huán)孢霉素；(2)溶血尿毒綜合征；(3)惡性高血壓；(4) 腎小球腎炎，如急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎；(5)移植物抗宿主反應(yīng)，如骨髓移植；(6)放射性腎炎；(7) 糖尿病腎病；(8)單克隆免疫球蛋白沉積??；(9)脂蛋白腎??；(10)鐮狀細(xì)胞血紅蛋白病。

鑒別診斷繼發(fā)于特定疾病的系膜溶解，除系膜溶解病變外，尚伴有特定疾病的特征性病變，且系膜溶解常呈節(jié)段性分布，如急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、膜增生性腎炎、脂蛋白腎病、狼瘡性腎炎、移植物抗宿主反應(yīng)和慢性移植腎腎小球病等。系膜溶解很難從形態(tài)學(xué)上對原發(fā)損傷進行區(qū)分，給病因診斷造成困難，需結(jié)合病史尋找系膜溶解的原因。

該患者無毒蛇咬傷和接受大劑量放射線的病史，故不考慮毒蛇腎病和放射性腎病。本例組織學(xué)內(nèi)皮細(xì)胞病變明顯，是否血栓性微血管病(TMA)導(dǎo)致？TMA的腎小球組織學(xué)改變?yōu)閮?nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮細(xì)胞和基膜分離，內(nèi)皮下間隙增寬，毛細(xì)血管袢分層或呈“雙軌”樣改變，袢腔內(nèi)可見微血栓和變形的紅細(xì)胞，嚴(yán)重內(nèi)皮細(xì)胞病變時可出現(xiàn)系膜溶解，多呈節(jié)段性分布；小動脈也表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮細(xì)胞和基膜的分離，可伴纖維素樣壞死和血栓形成，慢性期可出現(xiàn)動脈黏液樣水腫和“蔥皮樣”改變[3]。而本例病變?yōu)槟I小球系膜結(jié)構(gòu)破壞，外周袢分層，見細(xì)胞插入，動脈病變輕，僅表現(xiàn)為節(jié)段透明變性。

患者臨床上存在糖耐量減低，組織學(xué)腎小球除系膜溶解外，少數(shù)系膜區(qū)出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣病變，是否糖尿病腎病的系膜溶解呢？糖尿病腎病的系膜溶解內(nèi)皮細(xì)胞損傷反復(fù)發(fā)生，往往形成少細(xì)胞性結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍常伴有毛細(xì)血管袢瘤樣擴張，腎小球和腎小管基膜增厚明顯。而本例除少數(shù)系膜區(qū)形成結(jié)節(jié)外，還存在毛細(xì)血管袢分層，腎小球和腎小管基膜并無明顯增厚，故不考慮糖尿病腎病。

臨床結(jié)合病理提出診斷回顧病史，該患者為中年男性，存在多個系統(tǒng)和器官異常：(1)神經(jīng)系統(tǒng)病變：雙下肢乏力、足底麻木感，四肢腱反射消失，肌電圖提示神經(jīng)性受損；(2)器官腫大：脾大；(3)內(nèi)分泌異常：糖耐量異常，甲狀腺功能減低，乳腺增生、乳頭排液；(4)腎臟：少量蛋白尿和少量鏡下血尿；(5)血液系統(tǒng)：輕度貧血；(6)肝臟：鞏膜黃染，總膽紅素和間接膽紅素升高，肝酶正常，有脂肪肝、腹水、脾靜脈擴張；(7)免疫系統(tǒng)：IgA升高、補體C3偏低，免疫固定電泳見λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓漿細(xì)胞占1.5%；(8)眼底檢查提示雙眼視乳頭水腫隆起。

結(jié)合患者臨床特點，對照新的POEMS綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)[4]，包括多發(fā)性神經(jīng)病、器官腫大、內(nèi)分泌功能障礙、M蛋白血癥、皮膚改變、硬化性骨病變、Castleman病、視乳頭水腫、多發(fā)漿膜腔積液或外周水腫等，該患者符合多發(fā)神經(jīng)病變和M蛋白兩條主要標(biāo)準(zhǔn)，同時符合器官腫大、內(nèi)分泌病、多發(fā)漿膜腔積液等次要標(biāo)準(zhǔn)，因此，POEMS綜合征診斷成立。

表1 POEMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

POEMS綜合征為一類少見疾病，是一種由漿細(xì)胞增生性疾病導(dǎo)致的具有多種特征性表現(xiàn)的臨床綜合征,具體發(fā)病機制尚不清楚。目前認(rèn)為與前炎性細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)有一定關(guān)系[5,6]。前炎性細(xì)胞因子是一種可與人體的多種組織發(fā)生作用的細(xì)胞因子。與POEMS有關(guān)的前炎性細(xì)胞因子主要有白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和TNF-β1。研究發(fā)現(xiàn)POEMS綜合征患者中循環(huán)IL-1β、IL-6、TNF-α水平明顯升高。VEGF是一種血管通透因子，增加微血管通透性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞血管神經(jīng)屏障。POEMS綜合征患者血清VEGF水平高于其他免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)缏匝仔悦撍枨市远嗌窠?jīng)根神經(jīng)病(CIDP)[7]。部分患者經(jīng)免疫抑制治療或放療后，VEGF水平下降，臨床癥狀改善，因此VEGF可以作為診斷POEMS的實驗室依據(jù)和療效監(jiān)測指標(biāo)[8]。該例患者由于條件所限未檢測血IL-1β、IL-6、TNF-α和VEGF的水平。POEMS綜合征目前的治療方法有放療、大劑量化療如苯丙氨酸氮芥(melphalan)聯(lián)合潑尼松治療及自體干細(xì)胞移植。Dispenzieri等[9]觀察了99例POEMS綜合征患者，生存中值為165月，最常見的死亡原因是循環(huán)、呼吸衰竭和感染。

POEMS綜合征腎損害的文獻(xiàn)報導(dǎo)比較少，組織學(xué)表現(xiàn)包括腎小球膜增生樣病變，微血管病改變和系膜溶解性病變[10,11]。不同的組織學(xué)改變可能是內(nèi)皮細(xì)胞損傷不同程度和不同時期的表現(xiàn)。本研究所曾報道過1例POEMS綜合征[12]，組織學(xué)為腎小球膜增生樣病變，伴有系膜溶解，同時包囊腔顯著擴大。而本例表現(xiàn)為腎小球彌漫性的系膜溶解，并不多見，為國內(nèi)首次報導(dǎo)。

小結(jié)：本例患者臨床為多系統(tǒng)損傷，符合POEMS綜合征，腎臟組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫系膜溶解，最終診斷考慮POEMS綜合征腎損害。本例的報道有助提高對POEMS綜合征腎損害的認(rèn)識。

1 鄒萬忠.腎臟疾病常出現(xiàn)的基本病變// 鄒萬忠.腎臟病理與臨床.長沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1997：23-30.

2 Morita T,Yamamoto T,Churg J.Mesangiolysis：an update.Am J Kid Dis,1998,31(4)：559-573.

3 李世軍,劉志紅.血栓性微血管病與腎臟損害//黎磊石，劉志紅.中國腎臟病學(xué).北京：人民軍醫(yī)出版社,2008:578.

4 Dispenzieri A.POEMS syndrome:2011 update on diagnosis,risk-stratification,and management.Am J Hematol,2011,86(7):591-601.

5 Gherardi RK,Bélec L,Soubrier M,et al.Overproduction of proinflammatory cytokines imbalanced by their antagonists in POEMS syndrome.Blood,1996,87(4): 1458-1465.

6 Soubrier M,Sauron C,Souweine B,et al.Growth factors and proinflammatory cytokines in the renal involvement of POEMS syndrome.Am J Kindey Dis,1999,34 (4) : 633-638.

7 Nobile-Orazio E,Terenghi F,Giannotta C,et al.Serum VEGF levels in POEMS syndrome and in immune-mediated neuropathies.Neurology,2009,72(11):1024-1026.

8 D’Souza A,Hayman SR,Buadi F,et al.The utility of plasma vascular endothelial growth factor levels in the diagnosis and follow-up of patients with POEMS syndrome.Blood,2011,118(17):4663-4665.

9 Dispenzieri A,Kyle RA,Lacy MQ,et al.POEMS syndrome: definitions and long-term outcome.Blood,2003,101(7):2496-2506.

10 Navis GJ,Dullaart RP,Vellenga E,et al.Renal disease in POEMS syndrome: report on a case and review of the literature.Nephrol Dial Transplant,1994,9(10):1477-1481.

11 Modesto-Segonds A,Rey JP,Orfila C,et al.Renal involvement in POEMS syndrome.Clin Nephrol,1995,43 (5) : 342-345.

12 陳惠萍，程 震，朱茂艷.POEMS綜合征，腎臟病與透析腎移植雜志，2001，10(3)：292-294.