IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病的腎臟損害

黃 倩 綜述 曾彩虹 審校

1961年Sarles報(bào)道了1例具有高免疫球蛋白血癥特征的胰腺炎，病理示胰腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，研究發(fā)現(xiàn)該疾病具有多種抗體陽(yáng)性(乳鐵轉(zhuǎn)移蛋白、抗核抗體、抗線粒體抗體等)、高球蛋白血癥，組織學(xué)特征為淋巴漿細(xì)胞性炎癥和纖維化，對(duì)皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好等特征。1995年Yoshida首次提出自身免疫性胰腺炎(AIP)的概念，認(rèn)為該病的發(fā)病機(jī)制與自身免疫性因素相關(guān)[1]。 2001年Hamano等[2]發(fā)現(xiàn)在AIP患者的血清中IgG4異常升高，血清電泳檢查發(fā)現(xiàn)γ球蛋白的快速移行部分有一個(gè)多克隆帶，經(jīng)免疫組化分析為IgG4的聚集帶；并且證實(shí)胰腺和胰腺外組織均存在IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞浸潤(rùn)。2003年Kamisawa等[3]首次引入IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病(IgG4-related systemic disease，IgG4-RSD)的概念，又稱為IgG4陽(yáng)性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征，并得到學(xué)術(shù)界認(rèn)同。

IgG4-RSD發(fā)病機(jī)制不明，多見(jiàn)于老年人，可累及多個(gè)器官或組織，如胰腺、唾液腺、淚腺、肺、腎臟、腹膜后間隙、肝臟及胃腸部位[4]。其臨床特點(diǎn)為一個(gè)或多個(gè)器官、組織腫脹增大，類(lèi)似腫瘤；IgG4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞大量增生而導(dǎo)致組織中淋巴細(xì)胞增生性浸潤(rùn)和硬化；血清IgG4水平顯著升高；對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好[3-6]。

2004年首次有個(gè)案報(bào)導(dǎo)AIP患者合并腎臟損害，病理表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)性腎炎(tubulointerstirial nephrotis,TIN)。近年來(lái)，陸續(xù)有關(guān)于IgG4-RSD腎臟損害的文獻(xiàn)發(fā)表[7,8]，但整體數(shù)量偏少，且多合并AIP；目前對(duì)IgG4腎臟損害認(rèn)識(shí)較少，即使經(jīng)過(guò)腎活檢，若無(wú)AIP等相關(guān)病史，仍可能單純?cè)\斷為T(mén)IN而錯(cuò)失病因。因多數(shù)IgG4-RSD對(duì)于激素治療有效，其臨床確診對(duì)于治療具有重大意義。本文主要綜述IgG4-RSD腎臟損害的臨床特征和病理特點(diǎn)。

發(fā)病機(jī)制

盡管人們逐漸認(rèn)識(shí)IgG4-RSD，但其發(fā)病機(jī)制尚不明。IgG4被認(rèn)為是一種具有“抗炎”作用的免疫球蛋白，在某些情況下可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。然而令人困惑的是，在一些疾病狀態(tài)下，IgG4水平明顯升高，尤其是IgG4相關(guān)自身免疫性疾病。IgG4-RSD發(fā)病機(jī)制研究多見(jiàn)于AIP，因常伴其他自身免疫性疾病，多種自身抗體陽(yáng)性，且對(duì)激素治療敏感，支持其發(fā)病與自身免疫異常相關(guān)。人們發(fā)現(xiàn)AIP患者外周血及胰腺組織中均可發(fā)現(xiàn)人類(lèi)白細(xì)胞抗原DR(HLA-DR)激活的CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞表達(dá)增多。HLA-DR抗原在胰腺及CD4+T細(xì)胞上均有表達(dá)，提示炎癥反應(yīng)中有自身免疫機(jī)制參與。CD4+T細(xì)胞因產(chǎn)生的細(xì)胞因子的不同，分為T(mén)h1及Th2。Th1細(xì)胞可產(chǎn)生白細(xì)胞介素2(IL-2)、腫瘤壞死因子α及干擾素γ，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，參與誘發(fā)AIP發(fā)病及疾病狀態(tài)的維持。Th2產(chǎn)生IL-2、IL-4、IL-5、IL-6及IL-10，促進(jìn)體液免疫和變態(tài)反應(yīng)，可能與疾病進(jìn)展有關(guān)[9]。Th2免疫反應(yīng)在過(guò)敏疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，在自身免疫性疾病中并不常見(jiàn)，但在IgG4-RSD中，Th2免疫反應(yīng)占主導(dǎo)作用，IL-4、IL-5、IL-13等表達(dá)上調(diào)[10]。Miyoshi等[11]發(fā)現(xiàn)AIP患者外周血中CD4+CD25high調(diào)節(jié)T細(xì)胞較正常人和其他類(lèi)型胰腺炎患者增加。同時(shí)在胰腺組織和肝組織的門(mén)脈區(qū)可見(jiàn)Th2細(xì)胞和CD4+CD25+Foxp3+的浸潤(rùn)。而調(diào)節(jié)T細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)，導(dǎo)致IgG4趨化B淋巴細(xì)胞并致纖維化。Cornell[7]則認(rèn)為IgG4-RSD患者存在一種自身抗原，引發(fā)自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致各器官損害，而IgG4作為“封閉抗體”參與其中，但是這種自身抗原尚未明確。

臨床表現(xiàn)

IgG4-RSD腎臟受累患者通常表現(xiàn)為急性或慢性腎功能不全及蛋白尿(大部分尿蛋白定量<1 g/24h，少數(shù)尿蛋白定量>1 g/24h者可能合并腎小球損害[8，12])。IgG4-RSD還可累及腹膜后，導(dǎo)致腹膜后纖維化，出現(xiàn)非特異的畏寒、發(fā)熱、疲勞和體重減輕等系統(tǒng)性癥狀，背部疼痛、側(cè)腹或下腹部疼痛最常見(jiàn)。腹膜后纖維化包塊可壓迫輸尿管致輸尿管梗阻和腎積水(伴或不伴腎臟間質(zhì)損害)[13]。

85%患者存在腎臟影像異常，主要累及腎臟實(shí)質(zhì)，少數(shù)累及腎周組織、腎竇及腎盂。腎實(shí)質(zhì)受累的影像學(xué)表現(xiàn)有四種：(1)外周皮質(zhì)的小結(jié)節(jié)狀改變，多靠近腎臟包膜；(2)邊界清楚或不清楚的圓形損害；(3)邊界規(guī)則的楔形損害；(4)腎實(shí)質(zhì)彌漫斑片狀受累。部分患者表現(xiàn)為腎臟腫塊，類(lèi)似腫瘤樣，突出于腎臟輪廓外[14,15]。

多數(shù)IgG4-RSD患者伴有腎外器官受累，如唾液腺炎、淋巴結(jié)病、淚腺炎、肺損傷或AIP。少數(shù)患者在腎活檢時(shí)僅存在腎臟受累，在隨后病程中出現(xiàn)其他器官受累[8，12]。

實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清IgG4水平/總IgG水平升高，81%患者血清電泳檢查發(fā)現(xiàn)高免疫球蛋白血癥，28%患者嗜酸性細(xì)胞增多，部分病例報(bào)導(dǎo)補(bǔ)體C3/C4減低，ANA及類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性[8]。

病理改變

對(duì)IgG4-RSD腎臟受累患者行經(jīng)皮腎組織活檢穿刺，組織病理常表現(xiàn)為T(mén)IN，目前通常稱之為IgG4相關(guān)TIN(IgG4-TIN)，發(fā)病機(jī)制與自身免疫相關(guān)。

光鏡下，腎活檢組織顯示腎皮質(zhì)廣泛、多灶性或局灶性TIN，浸潤(rùn)細(xì)胞以單個(gè)核細(xì)胞及漿細(xì)胞為主，有時(shí)可見(jiàn)較多嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)；見(jiàn)單核細(xì)胞性腎小管炎(有時(shí)見(jiàn)漿細(xì)胞浸潤(rùn))和腎小管損傷。炎性細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)域腎小管萎縮，有的腎小管毀損，僅殘留基膜結(jié)構(gòu)，部分腎小管因免疫復(fù)合物沉積致腎小管基膜(tubular basement membrane，TBM)增厚，間質(zhì)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肌成纖維細(xì)胞活化，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度堆積，間質(zhì)顯著增寬，殘存腎小管間距增寬[8，15，16]。

Raissian等[12]將病理表現(xiàn)分為三類(lèi)：(A)急性間質(zhì)性腎炎：纖維化組織較少；(B)纖維化與炎細(xì)胞浸潤(rùn)并存：纖維化區(qū)域擴(kuò)大，但仍以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)增多為主；(C)慢性纖維化：纖維化病變明顯，細(xì)胞成分少。該作者認(rèn)為不同病變可能代表疾病不同階段，與持續(xù)時(shí)間相關(guān)。在2例因腎臟腫塊切除的腎臟標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，鄰近腫塊中心部位纖維化成分明顯而細(xì)胞成分較少，而在腫塊周邊表現(xiàn)為以炎性細(xì)胞為主的急性間質(zhì)性腎炎。

80%以上病例TBM有免疫復(fù)合物沉積，直接免疫熒光顯示IgG、C3、κ及λ鏈沿TBM顆粒樣沉積，少見(jiàn)IgM及C1q，有時(shí)伴間質(zhì)顆粒樣沉積；電鏡則可見(jiàn)與之一致的局灶無(wú)定型電子致密物沉積，主要分布于間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)部位。部分病例TBM沉積物在IgG4特異染色中呈現(xiàn)陽(yáng)性[15]。

因缺乏大樣本資料，對(duì)于IgG4-RSD相關(guān)的腎小球損害，尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。現(xiàn)已發(fā)表IgG4-RSD腎臟受累的文獻(xiàn)中，Saeki等[8]報(bào)道的病例數(shù)最多，23例IgG4-TIN中6例(26%)伴腎小球病變：2例膜性腎病，1例IgA腎病，另3例表現(xiàn)為增生性腎小球腎炎伴免疫復(fù)合物沉積于系膜區(qū)或內(nèi)皮下。AIP合并膜性腎病或膜增生性腎炎、IgA腎病以及毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎的個(gè)案報(bào)道屢見(jiàn)不鮮[12,17]。迄今為止，IgG4-RSD合并膜性腎病最常見(jiàn)，可伴或不伴T(mén)IN。

診 斷

IgG4是IgG4-TIN的重要血清學(xué)指標(biāo)，IgG4-RSD患者血清IgG4水平/總IgG水平均升高。IgG有IgG1～I(xiàn)gG4四個(gè)亞型，IgG4是一個(gè)獨(dú)特的分子，在正常個(gè)體血液循環(huán)中含量較少。與IgG1相比，鉸鏈區(qū)二硫鍵結(jié)構(gòu)薄弱，容易解離形成免疫球蛋白半分子(一條輕鏈和重鏈結(jié)構(gòu))，功能上類(lèi)似單價(jià)抗體，只能與一個(gè)抗原表位相結(jié)合形成體積小而無(wú)害的免疫復(fù)合物，并能封閉一些可與IgG1和IgE相結(jié)合的病理性抗原[18]。IgG4不能結(jié)合C1q，不能激活經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑。

Zhang等[19]研究顯示，72%AIP病例顯示胰腺組織中IgG4+細(xì)胞中度至顯著增多，與之相比，慢性酒精性胰腺炎和胰腺腺瘤僅12%病例出現(xiàn)明顯IgG4+細(xì)胞增多。許多文獻(xiàn)根據(jù)胰腺組織在高倍視野(×400)下IgG4+細(xì)胞集中區(qū)域其數(shù)目來(lái)分類(lèi)：無(wú)增多，IgG4+細(xì)胞0～5；輕度增多，5～10；中度增多，11～30；顯著增多，>30。并可通過(guò)此方法將AIP與其它胰腺炎區(qū)分開(kāi)來(lái)。

與此類(lèi)似，IgG4-RSD腎臟損害中也存在類(lèi)似情況，一組32例IgG4-TIN顯示[15]，將IgG4+漿細(xì)胞的增多作為一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，100%病例顯示IgG4+漿細(xì)胞中度到顯著增多。與之相比，114例其他原因?qū)е麓罅繚{細(xì)胞浸潤(rùn)的間質(zhì)性腎炎活檢組織中，僅10例(9%)IgG4+漿細(xì)胞中等增多以上。結(jié)果顯示以IgG4+漿細(xì)胞增多至少中度以上來(lái)判斷IgG4-TIN，敏感度100%，特異度可達(dá)91%[6]。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

IgG4-RSD病史有助診斷IgG4-TIN。如腎臟病理提示TIN，同時(shí)患者合并有AIP，應(yīng)高度懷疑IgG4-RSD。若腎活檢時(shí)尚無(wú)相關(guān)病史，實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查也能夠協(xié)助IgG4-TIN的診斷，但無(wú)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)異常并不能除外IgG4-RSD的診斷。

基于IgG4-RSD的特征及腎臟受累的特殊表現(xiàn)，有作者提出了IgG4-TIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)：典型的組織學(xué)改變(在漿細(xì)胞最集中區(qū)域，>10個(gè)IgG4+漿細(xì)胞/高倍視野)是必須的標(biāo)準(zhǔn)，伴有其他影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查或其他器官受累中至少一條。在自發(fā)免疫性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)中包括了激素治療有效，盡管IgG4-TIN對(duì)于激素治療有效，其他類(lèi)型TIN同樣有效，因此激素治療有效不能作為IgG4-TIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但激素治療后病情明顯改善，特別是腎臟或其他器官炎性腫塊、影像學(xué)改善是IgG4-RSD的支持證據(jù)[12]。

表1 IgG4相關(guān)TIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]

治 療

自發(fā)免疫性胰腺炎的首選激素治療[20]。典型患者對(duì)于激素反映敏感，但復(fù)發(fā)率較高；小部分病人激素治療無(wú)效，但對(duì)于美羅華反應(yīng)較好。

目前對(duì)于IgG4-TIN的治療反應(yīng)報(bào)道相對(duì)較少。Cornell等[15]報(bào)道12例伴血清肌酐(SCr)升高的IgG4-TIN患者中11人對(duì)于激素治療有一定反應(yīng)，另一例則對(duì)酶酚酸酯有反應(yīng)，而2例未治療的患者表現(xiàn)為持續(xù)的SCr升高。Saeki等[8]研究顯示23例患者中19例應(yīng)用潑尼松治療(起始劑量10～60 mg/d)，18例患者在4周后的隨訪中腎功能、補(bǔ)體成分和影像學(xué)異常均得到改善。Raissian等[12]研究結(jié)果與此類(lèi)似。而且值得注意的是，即使是SCr明顯升高者或腎活檢病理上表現(xiàn)為廣泛纖維化的患者，激素治療同樣獲益?？傮w而言，就目前文獻(xiàn)報(bào)道，及時(shí)給予激素治療，大部分患者腎臟損害可得到緩解。

小結(jié):IgG4-RSD是最近認(rèn)識(shí)的一組臨床綜合征，可累及全身多個(gè)器官。IgG4-RSD腎臟損害臨床上多表現(xiàn)為蛋白尿、急性或慢性腎功能不全，影像學(xué)上可見(jiàn)腎實(shí)質(zhì)受累，組織病理為T(mén)IN，以間質(zhì)大量IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征。多數(shù)IgG4-TIN患者對(duì)于激素治療有效,IgG4-RSD腎臟損害的早期診斷及早期治療極其重要，但長(zhǎng)期激素治療的不良反應(yīng)增多，停藥后多有復(fù)發(fā)，亟待對(duì)此病的發(fā)病機(jī)制及臨床研究來(lái)指導(dǎo)治療。

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