膜性腎病靜脈血栓栓塞癥的臨床研究

李世軍 郭錦洲 左 科 張 炯 吳 燕 周長圣 盧光明 劉志紅

膜性腎病常合并有靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)，包括腎靜脈血栓(renal vein thrombosis,RVT)和深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)，并可導(dǎo)致肺動脈栓塞(pulmonary embolism,PE)，嚴(yán)重威脅患者生命。RVT是膜性腎病最常見的并發(fā)癥，由于研究方法的差異，文獻(xiàn)報告其發(fā)生率差別很大[1]。臨床癥狀典型的RVT并不多見，以往主要采用有創(chuàng)的腎靜脈造影來觀察RVT的發(fā)生率，限制了其臨床應(yīng)用。故國內(nèi)外有關(guān)膜性腎病VTE的實際發(fā)生率并不清楚。近年來，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，CT血管成像在臨床應(yīng)用，其敏感度與特異度不斷提高，在臨床上完全可替代選擇性腎靜脈造影診斷RVT和PE[2,3 ]。為此，我們采用雙源CT血管成像技術(shù)前瞻性觀察了100例臨床表現(xiàn)為NS的膜性腎病患者VTE的發(fā)生率，并對血栓組和無血栓患者進(jìn)行比較，探討影響膜性腎病靜脈血栓發(fā)生的危險因素，為臨床診斷與治療靜脈血栓栓塞癥提供依據(jù)。

對象和方法

研究對象選擇2009-06-01～2010-12-31南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所住院患者，入選標(biāo)準(zhǔn)如下: (1)經(jīng)腎活檢確診為膜性腎?。?2)臨床表現(xiàn)NS，血清白蛋白(Alb)<30 g/L；尿蛋白定量>3.5 g/d，血清肌酐(SCr)<176.8 μmol/L；(3)所有患者均未經(jīng)過肝素，低分子肝素或華法令抗凝治療；(4)排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡，抗磷脂抗體綜合征，腫瘤等繼發(fā)性因素引起的膜性病變。所有患者均簽署知情同意書，進(jìn)行CT靜脈成像和肺動脈成像。

一般資料采集患者病史，記錄入選患者的年齡、性別，病程、以往激素用藥史。臨床表現(xiàn)重點觀察有無腰痛，肉眼血尿，急性腎功能衰竭(ARF)，有無胸痛、咯血、呼吸困難。體檢重點觀察雙下肢水腫是否對稱，測量雙下肢周徑是否對稱。

實驗室指標(biāo)記錄行CT檢查前實驗室檢查結(jié)果： 24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞；Alb、血膽固醇、低密度脂蛋白、SCr；血紅蛋白、血小板計數(shù)；腎小管功能檢查。

凝血指標(biāo)：凝血時間、纖維蛋白原、活化部分凝血活酶時間(APTT)、D二聚體，血漿抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)(采用免疫速率比濁法定量檢測)。

部分臨床指標(biāo)定義： 鏡下血尿定義為尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)>10 萬/ml。 D二聚體>0.5 mg/L定義為陽性；AT-Ⅲ<25 mg/dl定義為缺乏。

CT血管成像所有患者均用西門子雙源CT機(Somatom Definition)掃描?；颊呷⊙雠P位，掃描范圍胸廓入口到至恥骨聯(lián)合，層厚0.75 mm，重建間隔0.5 mm，采用非離子型對比劑優(yōu)維顯300 mg/ml，采用雙筒高壓注射器以4 ml/s于肘靜脈注射，總量為80～100 ml。使用一次對比劑的同時行肺動脈、腎靜脈及下腔靜脈等多部位聯(lián)合掃描，掃描結(jié)束后，在工作站上進(jìn)行多平面重組(multiplanar reformation,MPR)等重建。24例患者行下肢深靜脈壓迫型超聲檢查。

血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)RVT：雙側(cè)腎靜脈或分支內(nèi)，及臨近下腔靜脈腔內(nèi)清晰出現(xiàn)完全或不完全低密度充盈缺損。PE：肺動脈內(nèi)一支或多支分支出現(xiàn)完全或不完全低密度充盈缺損。所有病例均由兩位影像學(xué)診斷專家獨立閱片，以一致意見作為最后的診斷。血栓部位記錄：不論單側(cè)肺動脈或雙側(cè)PE均計錄為PE；不論單側(cè)RVT或雙側(cè)RVT均計錄為RVT；單側(cè)下肢DVT或雙側(cè)下肢DVT均計錄為下肢DVT。

統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料中正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

100例膜性腎病患者進(jìn)入本研究，其中男80例，女20例，年齡18～73歲，平均年齡38.8±17.2歲。36例(36%)患者共計發(fā)現(xiàn)血栓部位78處，平均每例患者2.2處。其中RVT 33例 (33%)，僅3例血栓患者不伴有RVT；其他主要血栓部位為下腔靜脈血栓19例(19%)，PE 17例(17%)(表1)。

靜脈血栓雙側(cè)RVT 9例(圖1A)；左腎RVT 18例，其中16例有左腎靜脈主干栓塞(圖1B)，2例僅有左腎靜脈分枝栓塞，右腎RVT 6例。下腔靜脈血栓共19例，其中18例與RVT相連，2例下腔靜脈血栓延伸至髂總靜脈；生殖靜脈血栓5例均伴有左RVT。RVT中僅5例(14.7%)患者(左側(cè)RVT 2例，雙腎RVT 2例，右腎RVT 1例)出現(xiàn)腎區(qū)脹痛。2例(5.9%)患者出現(xiàn)肉眼血尿(其中1例為左腎RVT，另1例為雙腎RVT)。1例左腎RVT患者出現(xiàn)急性腎損傷，腎活檢示急性腎小管壞死。壓迫型超聲檢查發(fā)現(xiàn)下肢腘靜脈血栓2例，其中1例同時伴有RVT，1例腘靜脈血栓患者有下肢疼痛，患肢增粗。

肺動脈栓塞(PE) CT肺動脈造影示PE 17例，其中11例同時合并RVT和下腔靜脈血栓；4例僅伴有RVT；1例合并腘靜脈血栓；余1例經(jīng)CT及超聲檢查未能發(fā)現(xiàn)RVT及下肢DVT。PE患者中9例(52.9%)有胸悶、呼吸困難等癥狀，其中僅4例(23.5%)出現(xiàn)胸痛、咯血、呼吸困難癥狀，血氣分析提示有低氧血癥，但未出現(xiàn)低血壓。超聲心動圖檢查未發(fā)現(xiàn)右室負(fù)荷過重及肺動脈高壓。CT肺動脈造影示肺動脈主干內(nèi)和近端分支有血栓栓塞(圖1C)。余8例患者無肺栓塞的臨床表現(xiàn)，僅CT肺動脈造影時發(fā)現(xiàn)肺動脈遠(yuǎn)端分支栓塞(圖1D)。

表1 膜性腎病靜脈血栓血栓癥發(fā)生部位及例數(shù)

圖1 CT血管成像示腎靜脈血栓和肺動脈栓塞

臨床特點患者臨床資料見表2，與無血栓組相比，血栓組患者年齡低于無血栓組，但并無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組性別、起病時間和腎臟病程也無明顯差異。18例血栓發(fā)生于初冶病人(起病3月內(nèi))，15例患者發(fā)生于起病3月后至1年以內(nèi)，僅3例患者在起病1年后發(fā)現(xiàn)血栓。血栓組患者有19例(52.7%)、無血栓組有31例(48.4%)曾用激素治療，兩組患者激素使用時間與用量均無明顯差異。血栓組兩例女性，病程中曾出現(xiàn)肉眼血尿和明顯腰痛，未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性因素，經(jīng)抗凝治療后血栓消失。無血栓組無一例出現(xiàn)肉眼血尿，兩組鏡下血尿發(fā)生率無差別。血栓組尿蛋白定量高于無血栓組(P<0.05)，而其他實驗室指標(biāo)如Alb、SCr、血脂、腎小管功能如N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。腎臟體積，有靜脈血栓的左腎及右腎長徑均大于無血栓患者，但并無統(tǒng)計學(xué)意義。雙側(cè)RVT與單側(cè)RVT之間臨床各項指標(biāo)比較也未見差異。病理改變，血栓組兩例患者在腎小球毛細(xì)血管袢腔有微血栓形成，其余患者病理改變與無血栓患者相比無明顯差異。

表2 膜性腎病有無血栓栓塞癥患者實驗室檢查結(jié)果比較

凝血指標(biāo)患者的凝血功能指標(biāo)見表3。靜脈血栓組36例患者中有34例血清D二聚體陽性，僅2例檢測陰性，其中1例患者為雙腎靜脈不完全血栓，1例為左腎靜脈分支血栓，均不伴PE形成。而無血栓組患者行D二聚體檢測，共15例患者陽性，血栓組患者D二聚體陽性率顯著高于無血栓組(P<0.01)。D二聚體陽性預(yù)測值 (PPV) 69.4%，陰性預(yù)測值(NPV) 96.1%。血栓組血小板計數(shù)顯著低于無血栓組(P<0.05),血栓組纖維蛋白原量低于無血栓組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組中均有半數(shù)左右患者AT-Ⅲ水平下降并低于正常。其他指標(biāo)如凝血時間、APTT，兩組間均無明顯差異。

表3 膜性腎病有無血栓栓塞癥患者凝血相關(guān)指標(biāo)比較

討 論

VTE尤其是RVT，是膜性腎病患者常見的并發(fā)癥之一。但有關(guān)膜性腎病RVT的研究多來自20世紀(jì)80年代，主要是通過有創(chuàng)的腎靜脈造影觀察患者RVT發(fā)生情況。以往研究報道RVT的發(fā)生率存在較大差異(29%～60%)[4-8]。因此，臨床迫切需要進(jìn)一步研究膜性腎病患者靜脈血栓實際發(fā)生率。

長期以來，腎靜脈血管造影被認(rèn)為是診斷RVT的金標(biāo)準(zhǔn)，但腎靜脈造影為有創(chuàng)性檢查，并可能誘發(fā)PE[4]，且使用對比劑用量大，易引起急性腎損傷。因此，目前已很少用于RVT的診斷。近年來，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，CT血管成像技術(shù)在臨床應(yīng)用，其敏感度與特異度不斷提高。研究認(rèn)為，采用CT腎靜脈成像技術(shù)對NS患者腎靜脈進(jìn)行CT掃描，可明確診斷RVT[9]。Coche等[10]研究認(rèn)為多源CT肺動脈成像診斷PE準(zhǔn)確率高于肺通氣-灌注掃描。因此，雙源CT血管成像在臨床上完全可替代選擇性腎靜脈造影和肺通氣-灌注掃描來診斷RVT和PE[11]。為此，我們選擇雙源CT血管成像技術(shù)，采用非離子型對比劑以減少腎毒性。且一次注射對比劑后，同時行肺動脈和腎靜脈、下腔靜脈等多部位掃描，不但節(jié)約了時間，減少了對比劑的用量，同時能夠獲得多部位血管成像圖像。本組100例患者均獲得清晰的圖像資料，且無一例患者出現(xiàn)對比劑相關(guān)腎損傷。

本研究100例膜性腎病患者中有36例(36%)發(fā)現(xiàn)VTE，其中以RVT(33%)發(fā)生率最高。Singhal等[1]薈萃分析了四項研究，共有108例膜性腎病患者，RVT發(fā)生率為37%，與本研究結(jié)果相近。RVT中以左側(cè)RVT更為多見，這與左腎靜脈明顯長于右腎靜脈，處于腹主動脈和腸系膜上動脈之間且易受壓有關(guān)。腰痛、肉眼血尿和ARF為典型RVT的臨床表現(xiàn)。但本研究中33例RVT患者中僅2例患者出現(xiàn)肉眼血尿和腰痛等急性RVT的癥狀。盡管有8例患者出現(xiàn)雙側(cè)RVT形成，但僅1例左側(cè)RVT患者出現(xiàn)急性腎損傷癥狀，這可能與靜脈血栓形成的快慢和側(cè)枝循環(huán)形成有關(guān)。Llach等[5]一項前瞻性研究中，151例NS患者中有33例(22%)出現(xiàn)RVT，其中僅4例為急性RVT，有腰痛、肉眼血尿，ARF等癥狀。因此，膜性腎病慢性RVT形成較急性RVT更為常見，多數(shù)RVT患者臨床并無癥狀，需引起重視。值得注意的是，本研究中 RVT常伴有其他部位的靜脈血栓，RVT延伸至下腔靜脈，生殖靜脈，甚至髂靜脈，出現(xiàn)多部位的靜脈血栓。

肺動脈分枝栓塞可無癥狀，因此NS合并PE的發(fā)生率并不清楚。Llach等[5]對94例NS 患者行肺通氣-灌注掃描結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12例(12.8%)有通氣-灌注不足。而另一項回顧性研究總結(jié)了89例NS(Alb<20 g/L)并行肺通氣-灌注基于肺通氣-灌注掃描異常和肺血管造影的結(jié)果，得出NS患者 PE 的發(fā)生率是 32%[12]。 而其他的一些前瞻性序列研究報告的NS合并PE發(fā)生率較低，可能是由于這些研究僅對有癥狀的、臨床高度疑似患者進(jìn)行肺掃描，這樣就低估了NS患者PE的真實發(fā)病率。本研究中膜性腎病患者PE發(fā)生率達(dá)17%(17例)，其中16例同時發(fā)現(xiàn)合并其他部位靜脈血栓，僅1例患者未發(fā)現(xiàn)。此外，在CT證實半數(shù)PE患者并無胸痛、胸悶、呼吸困難等癥狀，如未行CT檢查易造成漏診。因此，臨床醫(yī)師必須高度重視膜性腎病并發(fā)PE，臨床懷疑有VTE患者必須同時行肺動脈血管成像，以免漏診而延誤治療。

D二聚體是體內(nèi)發(fā)生凝血后，纖溶系統(tǒng)被激活并降解交聯(lián)纖維蛋白形成的片斷。血清D二聚體對急性血栓診斷的敏感度>90%，但特異度僅50%[13]。我們的研究也證實，D二聚體PPV為 69.4%，NPV為 96.1%。因此，盡管存在假陽性的情況，對D二聚體陽性的膜性腎病患者必須行腎靜脈成像或血管超聲檢查，以明確是否存在靜脈血栓。而對D二聚體陰性患者，VTE發(fā)生風(fēng)險小，如臨床未高度提示血栓形成，無需行進(jìn)一步影像學(xué)檢查，可臨床觀察。

膜性腎病RVT明顯升高的原因并不清楚。NS患者大量蛋白尿、低蛋白血癥導(dǎo)致大量小分子抗凝物質(zhì)丟失，而肝臟合成代償增強，大分子凝血因子增多，纖維蛋白原和血小板合成增加是導(dǎo)致血栓形成的主要原因[1,8]。既往臨床研究認(rèn)為，低蛋白血癥與VET有關(guān)，Alb<25 g/L是發(fā)生VTE的一項危險因素[6]。本研究中，盡管血栓組尿蛋白定量明顯高于無血栓患者，但血栓組患者Alb水平僅略低于無血栓組，兩組間并無統(tǒng)計學(xué)差異，提示低白蛋白血癥是靜脈血栓形成的危險因素，但并非唯一因素。AT-Ⅲ是血液中重要的抗凝物質(zhì)，NS由于大量蛋白尿，導(dǎo)致AT-Ⅲ從尿中丟失，血中AT-Ⅲ水平降低使患者處于高凝狀態(tài)，可使靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險增加3～7倍，有研究認(rèn)為AT-Ⅲ缺乏率在NS中達(dá)40%～80%[14]。本研究中，膜性腎病伴血栓患者AT-Ⅲ水平下降率與無血栓組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。湯曦等[15]研究也發(fā)現(xiàn)膜性腎病患者血AT-Ⅲ水平明顯高于局灶節(jié)段腎小球硬化癥患者，提示AT-Ⅲ水平可能并非導(dǎo)致膜性腎病 RVT發(fā)生的主要因素。另外，血栓患者的血小板計數(shù)明顯低于無血栓患者，這可能與血栓形成時大量的血小板聚集與消耗，導(dǎo)致了血栓組患者血小板計數(shù)下降。本研究中，膜性腎病RVT的發(fā)生率明顯高于其他部位血栓，也顯著高于其他病理類型NS的RVT發(fā)生率[16]。因此，膜性腎病RVT的形成涉及多種因素，其具體機制仍待進(jìn)一步研究。

至今為止，本研究是國內(nèi)病例數(shù)最多的有關(guān)膜性腎病VTE的研究，但屬橫斷面研究，可能會低估膜性腎病VTE發(fā)生的風(fēng)險。因為部分無血栓的患者在今后隨訪中也可能會出現(xiàn)新的血栓并發(fā)癥。另外，并非所有患者都行下肢靜脈超聲檢查，可能低估了下肢DVT的發(fā)生率。即便如此，本研究的結(jié)果也對膜性腎病VTE的診斷與預(yù)防性抗凝治療提供了重要的臨床證據(jù)。

臨床表現(xiàn)為NS的膜性腎病VTE發(fā)生率達(dá)36%，其中RVT 33%，PE 17%。多數(shù)患者臨床并無典型血栓栓塞癥狀，D二聚體陽性率與血栓事件密切相關(guān)。因此，對臨床表現(xiàn)為NS的的膜性腎病患者，臨床醫(yī)師必須保持高度警惕，常規(guī)監(jiān)測D二聚體，必要時行CT腎靜脈和肺動脈成像檢查以及下肢血管超聲檢查，以確診有無VTE。

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