高容量血液濾過治療熱射病伴多器官功能障礙綜合征的臨床療效分析

李 川 何群鵬 謝紅浪 龔德華 徐 斌 許書添 侯金花 涂遠(yuǎn)茂 劉志紅 季大璽

熱射病是中暑最嚴(yán)重的臨床類型，是指因高溫引起體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙出現(xiàn)高熱、嚴(yán)重生理和生化異常，常合并出現(xiàn)多器官功能障礙，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、腎臟、血液系統(tǒng)及橫紋肌等。流行病學(xué)資料顯示，夏季熱浪襲擊期間，美國城市居民熱射病發(fā)病率為176～265人/10萬人，地處熱帶、亞熱帶的沙特阿拉伯，居民熱射病發(fā)病率可高達(dá)250人/10萬人；2003年歐洲熱射病相關(guān)的高死亡率也反映出高溫氣候?qū)步】档臑?zāi)害性影響[1-3]。由于缺乏積極有效的應(yīng)對措施，目前重癥熱射病死亡率仍然較高，約21%～67%，多死于由熱射病導(dǎo)致的多器官功能障礙綜合征(MODS)[4]。

對象和方法

研究對象2006年～2010年南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所收治7例熱射病合并MODS患者，發(fā)病季節(jié)6～9月份，既往體健，無慢性病史。其中6例青年男性(23～29歲)，在越野或軍訓(xùn)中發(fā)病，另一例44歲男性在戶外工作時發(fā)病?；颊呷朐簳r均符合我國《職業(yè)性中暑診斷標(biāo)準(zhǔn)》(GB11508-89)中有關(guān)熱射病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

治療方法

一般對癥治療 患者入院后均置于25℃左右空調(diào)環(huán)境中，在頭、腋窩、腹股溝等大血管處放置冰袋，全身酒精擦浴等方法物理降溫，但患者體溫下降不明顯，仍持續(xù)發(fā)熱39.5℃～41℃，心率140～150次/min，予冬眠合劑降溫和鎮(zhèn)靜治療，同時大量補(bǔ)液，糾正酸中毒、電解質(zhì)紊亂；保護(hù)重要臟器功能；抗感染、抗休克；防治并發(fā)癥、對癥處理等綜合及支持治療。其中病例3在發(fā)病28h后轉(zhuǎn)至我院，病例6發(fā)病48h后才轉(zhuǎn)至我院。

特殊治療 所有患者均有MODS伴急性腎損傷(AKI)、嚴(yán)重電解質(zhì)和內(nèi)環(huán)境紊亂，入院后均采用Seldinger技術(shù)經(jīng)中心靜脈置管建立臨時血管通路，行連續(xù)性靜脈-靜脈高容量血液濾過(CVVHVHF)，根據(jù)開始CVVHVHF治療時間不同，分為早期治療組(起病12h內(nèi)開始CVVHVHF)和晚期治療組(起病12h后開始CVVHVHF)。CVVHVHF血流量200～250 ml/min，采用枸櫞酸置換液前稀釋方式輸入，置換量4 000 ml/h，聯(lián)合小劑量低分子肝素抗凝，使用AV600濾器(聚砜膜，面積1.4m2)，治療持續(xù)10～139h。

監(jiān)測指標(biāo)監(jiān)測生命體征、氧飽和度、記錄每小時尿量、定時復(fù)查動脈血?dú)夥治鲇^察血乳酸等指標(biāo)的變化，同時監(jiān)測血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、凝血功能、肌酶及心肌酶譜等參數(shù)的變化。尿液檢查包括：尿常規(guī)、尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)、24h尿蛋白定量，AKI指標(biāo)[尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)，腎損傷因子1(KIM-1)、白細(xì)胞介素18(IL-18)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)等]。

結(jié) 果

一般情況7例患者入院時,Glasgow昏迷量表(GCS)評分3～7分，急性生理慢性健康狀況Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分13～22分。體溫≥40℃，心率>120次/min，呼吸>30次/min，血壓波動于110～130/60～70 mmHg，皮膚干燥無汗。7例患者均無明顯少尿，但血清肌酐(SCr)均升高，達(dá)到AKI 1期標(biāo)準(zhǔn)(表1)[6]；同時伴嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡，包括高鈉、低鉀、低磷血癥和乳酸酸中毒和轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和磷酸肌酸激酶升高，凝血時間延長(圖1)。所有患者均有肉眼血尿或鏡下血尿，5例蛋白尿(表2)；2例尿液呈濃茶色，血液和尿液肌紅蛋白水平明顯升高；病例3起病28h后轉(zhuǎn)入我院已合并彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。

病情變化及轉(zhuǎn)歸7例患者入院后予冰袋物理降溫及高容量血液濾過(HVHF)置換液降溫，病例4、5同時接受了冬眠合劑等藥物治療，呼吸及心率逐漸減慢，呼吸12～20次/min，心率80～100次/min，血壓控制正常。

早期CVVHVHF治療組5例患者，3例痊愈，1例病情好轉(zhuǎn)后因合并精神癥狀轉(zhuǎn)院治療，另1例行CVVHVHF治療24h后因家屬放棄治療出院；晚期CVVHVHF治療組2例(病例3、6),病例3恢復(fù)緩慢，治療28d后才痊愈出院，病例6治療無效死亡。

表1 入院時7例患者血生化和動脈血?dú)鈪?shù)

表2 7例患者血清白蛋白及尿蛋白定量的變化

圖1 7例患者ALT、AST、LDH、CK及血、尿肌紅蛋白變化趨勢

病例1、2雖在發(fā)病6h內(nèi)行CVVHVHF治療，但在入院后48h內(nèi)，仍觀察到膽紅素、肝酶、血尿肌紅蛋白和尿液AKI指標(biāo)均逐漸升高(表3)，48h后逐步下降，72h后停止CVVH治療，期間經(jīng)過順利，未發(fā)生與CVVH治療相關(guān)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)。這兩例患者尿NAG和RBP入院時升高最為顯著，隨后明顯下降，而NGAL、KIM-1和IL-18在入院后1～2d仍呈上升趨勢，3d后才逐漸下降，出院時均恢復(fù)正常。病例1在12d后出院，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，腎功能正常，1周后門診復(fù)查肝酶、膽紅素均降至正常。病例2合并骨折，入院后大量蛋白尿(7.09g/24h)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)高達(dá)2 085 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)高達(dá)2 148 U/L，間接膽紅素高達(dá)39.5 μmol/L，乳酸脫氫酶(LDH)高達(dá)2 600 U/L，肌酸激酶(CK)高達(dá)16 175 U/L，16d后轉(zhuǎn)至骨科行手術(shù)治療，復(fù)查尿蛋白陰性，腎功能正常，ALT 280 U/L，AST 663 U/L，間接膽紅素12.9 μmol/L，LDH 449 U/L，CK 12 180 U/L。

表3 兩例伴橫紋肌溶解患者尿液急性腎損傷指標(biāo)的變化

病例3發(fā)病28h后轉(zhuǎn)入我院處于持續(xù)昏迷狀態(tài),合并DIC、上消化道出血，轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素進(jìn)行性升高，ALT高達(dá)3 200 U/L，AST高達(dá)1 707 U/L，總膽紅素高達(dá)191 μmol/L，予血漿透析治療1次后膽紅素下降；CVVHVHF持續(xù)139h后方才蘇醒，魚精蛋白副凝固實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)陰性，DIC糾正，出院時總膽紅素15 μmol/L，ALT 295 U/L，AST 349 U/L，腎功能正常。

病例4意識不清2h后入院，入院時言語不清、呼之不應(yīng)、能自主睜眼，有肝功能及腎臟損害，入院后予CVVHVHF治療72h后患者意識逐漸恢復(fù)，體溫正常，肝酶下降，但入院后第6天出現(xiàn)躁狂、被害妄想癥，頭顱MRI平掃及增強(qiáng)未見明顯異常，轉(zhuǎn)外院進(jìn)一步診治神經(jīng)系統(tǒng)問題。

病例5發(fā)病2h后入院，入院時淺昏迷狀態(tài)合并高熱、AKI、肝功能損害及肺部感染，發(fā)病11h后開始CVVHVHF治療，但其后因家屬拒絕行血液凈化治療，予降溫、抗感染、鎮(zhèn)靜、補(bǔ)液等對癥支持治療，入院第4天因多器官功能衰竭搶救無效死亡。

病例6發(fā)病后予補(bǔ)液、降溫、降顱壓及亞冬眠等治療48h無效轉(zhuǎn)入我院，入院時仍為昏睡狀態(tài)、高熱，予高壓氧、物理降溫、控制感染、降顱壓、抑酸護(hù)胃等治療無效，病情進(jìn)一步加重出現(xiàn)肝、腎、呼吸、循環(huán)衰竭及DIC，于發(fā)病第5天開始行HVHF治療，治療10h后搶救無效死亡。

病例7發(fā)病12h后送至我院，有昏迷、高熱、肝腎功能不全，立即行HVHF治療同時護(hù)胃、保肝、抗感染等治療，患者體溫控制在36.5℃～37.8℃之間，治療12h神志逐漸恢復(fù)正常，治療72h病情穩(wěn)定停止HVHF治療，共治療15d患者各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常出院。

討 論

熱射病的臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制熱射病發(fā)生在高溫和高濕環(huán)境中,以體溫調(diào)節(jié)中樞障礙、汗腺功能衰竭和水電解質(zhì)丟失為特征，患者可并發(fā)低血壓、休克、橫紋肌溶解、AKI、急性肝衰竭、心律失常、心力衰竭、腦水腫及DIC等并發(fā)癥,甚至多器官衰竭,重癥患者可于發(fā)病后24h左右死亡[7]。

熱射病時體溫過高可損傷細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，缺氧又使毛細(xì)血管通透性明顯增高,患者多伴有器官水腫，且以腦水腫最為突出[8]，需要給予新鮮血漿、白蛋白、利尿劑輔助脫水治療；同時高熱缺氧損害心肌,使醛固酮和抗利尿激素過度分泌,導(dǎo)致細(xì)胞外液及血容量增加,加重心臟負(fù)荷，引發(fā)心力衰竭、肺水腫。因此在熱射病治療中，器官功能支持十分重要，如控制腦水腫、降低顱內(nèi)壓、避免抽搐；維持呼吸道通暢,防止誤吸,治療肺部感染和ARDS；糾正心律失常和休克，監(jiān)測中心靜脈壓(CVP)指導(dǎo)補(bǔ)液,避免心力衰竭等。但治療過程中難免存在諸多矛盾之處，如患者丟失大量體液和乳酸酸中毒，需要大量補(bǔ)液、擴(kuò)容；發(fā)生橫紋肌溶解時，為避免AKI，也需要充分補(bǔ)液和堿化尿液,擴(kuò)充血容量，增加尿量，防止肌紅蛋白阻塞腎小管；大量輸液不可避免加重器官水腫，同時大量輸液也會引發(fā)新的電解質(zhì)紊亂，本組7例患者入院時均有高鈉、低鉀和低磷血癥，可能與大量輸液有關(guān)。

HVHF治療時機(jī)及指征本組7例患者均為中青年男性，入院時存在多器官功能障礙，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害、AKI、急性肝損傷、乳酸酸中毒、凝血功能異常和嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂，及橫紋肌溶解和心肌損傷，病例3和病例6合并DIC。這些患者開始HVHF治療的時機(jī)不同，其預(yù)后也截然不同，早期治療組預(yù)后較好，如病例1、2經(jīng)過早期CVVHVHF治療干預(yù)病情恢復(fù)快獲得了較好的療效。晚期治療組恢復(fù)較慢、預(yù)后較差，如病例3在發(fā)病28h后輾轉(zhuǎn)來院，當(dāng)時已合并嚴(yán)重消化道出血、DIC和肝功能衰竭，之后持續(xù)昏迷7d，HVHF治療6d(持續(xù)139h),間歇性HVHF治療9d，28d后才痊愈出院。病例6開始HVHF治療較晚(發(fā)病5d后)因搶救無效死亡。本組患者救治的經(jīng)過提示，早期積極干預(yù)，特別是重癥患者早期行血液凈化治療，可中斷熱射病發(fā)病機(jī)制的惡性循環(huán)，避免發(fā)生嚴(yán)重合并癥，改善預(yù)后。

HVHF在熱射病伴MODS救治中的作用我們體會，早期應(yīng)用連續(xù)性血液凈化在熱射病合并MODS的治療中具有許多傳統(tǒng)療法無法比擬的優(yōu)勢，如物理降溫、減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；清除炎癥介質(zhì)和氮質(zhì)代謝產(chǎn)物、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；改善肝功能；改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，避免DIC發(fā)生；精確超濾，控制容量狀態(tài)，避免在大量輸液時發(fā)生肺水腫和腦水腫等。

控制體溫、減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷 本組患者入院前未行HVHF前,盡管已使用冰袋物理降溫、乙醇擦浴、冬眠合劑等措施,但體溫控制不佳,波動于39.5℃～41℃。入院后行HVHF治療,治療2h后肛溫下降至38℃以下,此后未再用其他降溫措施,僅僅依靠HVHF置換液降溫,肛溫控制在36.3℃ ～37.8℃。HVHF能有效地降低體溫,主要是通過大量置換液與人體血液進(jìn)行交換,降低機(jī)體的體溫,尤其是腦部溫度。在HVHF治療過程中,除增加置換液量及速度外,還可通過調(diào)控置換液的溫度,如預(yù)先放入冰箱內(nèi)降溫等措施,以便盡快進(jìn)一步降溫。因此，HVHF在控制體溫上有獨(dú)特優(yōu)勢,為中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

清除代謝產(chǎn)物、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 熱射病患者由于高熱對全身細(xì)胞的毒性作用,會產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物,CVVH能夠大量清除機(jī)體產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物,從而改善患者的預(yù)后。本組例1和例2患者起病后即有橫紋肌溶解，表現(xiàn)為血和尿肌紅蛋白顯著升高，肝酶和肌酶也顯著升高，在接受CVVHVHF治療后血、尿肌紅蛋白水平仍逐漸升高，直至第4天后才緩慢下降，肌酶變化也呈相似變化趨勢。熱射病時因?yàn)楦邿?、劇烈運(yùn)動導(dǎo)致肌肉缺氧或相對供氧不足，肌細(xì)胞表面鈉鉀泵衰竭，造成細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)紊亂，引起橫紋肌溶解并產(chǎn)生大量肌紅蛋白。肌紅蛋白除了在酸性環(huán)境下形成管型堵塞腎小管外，其中的亞鐵血紅素可誘發(fā)氧自由基，引起腎小管上皮氧化損傷，特別是在血容量相對不足和腎小管重吸收增加的情況下，大量沉積于腎小管造成腎臟損害。此外亞鐵血紅蛋白還能加重肝功能障礙，使血氨、膽紅素急劇升高，加速M(fèi)ODS的發(fā)生發(fā)展[9]。我們既往的研究發(fā)現(xiàn)，CVVHVHF可清除肌紅蛋白，在地震所致擠壓綜合征的治療中發(fā)揮了重要作用[10]。本研究中2例血和尿肌紅蛋白明顯升高的患者采用了CVVHVHF治療，每日置換液量達(dá)96L，起到了清除肌紅蛋白和氮質(zhì)代謝產(chǎn)物的作用，減緩及阻斷了疾病的發(fā)展惡化。

改善肝功能、糾正DIC 7例患者入院后ALT、AST、總膽紅素進(jìn)一步升高,其中例3患者ALT最高達(dá)3 200 U/L,AST最高達(dá)1 707 U/L，總膽紅素最高達(dá)191 μmol/L。此時及時采用HVHF使患者總膽紅素明顯下降,避免膽紅素對神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性損傷。早期HVHF治療的患者ALT、AST、總膽紅素逐漸下降。HVHF能夠改善患者的急性肝功能衰竭,可能與控制患者體溫、清除炎癥介質(zhì)及代謝產(chǎn)物,避免高溫、熱射病產(chǎn)生的大量炎癥介質(zhì)及代謝產(chǎn)物導(dǎo)致進(jìn)一步的肝臟損傷,從而改善患者的急性肝功能衰竭[11]。

熱射病時大量丟失體液使血液濃縮、血液黏滯度升高，同時高熱損傷血管內(nèi)皮，激活內(nèi)源性凝血途徑，是并發(fā)DIC的基礎(chǔ)和主要原因，熱射病并發(fā)DIC時死亡率>85%[12]，因此早期積極中斷內(nèi)皮細(xì)胞損傷對改善預(yù)后至關(guān)重要。CVVHVHF通過輸入大量的置換液，可改善血液黏度，同時CVVHVHF可清除血液中導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的成分，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，循環(huán)中E選擇素和血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)水平顯著下降，患者血清導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞通透性和鈣離子濃度異常逐漸被糾正[13]。因此推測內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)也是CVVHVHF治療熱射病的療效機(jī)制之一。

清除炎癥介質(zhì)、重建免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài) 研究表明，熱射病時血清IL-1、IL-6 和腫瘤壞死因子α(TNF-α) 水平顯著升高,可有全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)表現(xiàn)，導(dǎo)致體溫升高，心率和呼吸增快[8]。循環(huán)炎癥因子水平與熱射病的嚴(yán)重程度和預(yù)后直接相關(guān)[14]。CVVHVHF通過彌散、濾過和吸附作用，清除大量促炎和抗炎介質(zhì)及血管活性物質(zhì),從而改善患者的預(yù)后[15]。

小結(jié)：本組熱射病合并MODS患者的救治過程中，早期阻斷高熱引起的惡性循環(huán)，及時糾正水電解質(zhì)紊亂，積極進(jìn)行臟器功能支持，尤其是維持呼吸、循環(huán)功能穩(wěn)定至關(guān)重要。對于有多器官功能受損的熱射病患者尤其是發(fā)生橫紋肌溶解者，早期CVVHVHF治療不僅能控制體溫，清除代謝產(chǎn)物和炎性介質(zhì)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，還能清除肌紅蛋白，加速患者的康復(fù)。

1 Bouchama A,Knochel JP.Heat stroke.N Engl J Med,2002,346(25):1978-1988.

2 Bouchama A.The 2003 European heat wave.Intensive Care Med,2004,30(1):1-3.

3 McGeehin MA,Mirabelli M.The potential impacts of climate variability and change on temperature-related morbidity and mortality in the United States.Environ Health Perspect,2001,109(Suppl 2):185-189.

4 Misset B,De Jonghe B,Bastuji-Garin S,et al.Mortality of patients with heatstroke admitted to intensive care units during the 2003 heat wave in France:a national multiple-center risk-factor study.Crit Care Med,2006,34(4):1087-1092.

5 職業(yè)性中暑診斷標(biāo)準(zhǔn).職業(yè)衛(wèi)生與應(yīng)急救援,2009,27(4):174.

6 Chang CH,Lin CY,Tian YC,et al.Acute kidney injury classification:comparison of AKIN and RIFLE criteria.Shock,2010,33(3):247-252.

7 Yeo TP.Heat stroke:a comprehensive review.AACN Clin Issues,2004,15(2):280-293.

8 Chang CK,Chang CP,Chiu WT,et al.Prevention and repair of circulatory shock and cerebral ischemia/injury by various agents in experimental heatstroke.Curr Med Chem,2006,13(26):3145-3154.

9 陳朝紅,劉志紅,余 晨,等.連續(xù)性血液凈化治療對全身炎癥反應(yīng)綜合征及膿毒癥患者內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響.腎臟病與透析腎移植雜志,2003,12(5):401-406.

10 Xie HL,Ji DX,Hu WX,et al.Crush syndrome after the Wenchuan earthquake:new experience with regional citrate anticoagulation continuous veno-venous hemofiltration.Int J Artif Organs,2010,33(2):114-122.

11 劉正釗,李世軍.高容量血液濾過治療熱射病致多器官功能障礙綜合征.腎臟病與透析腎移植雜志,2006,12(5):486-490.

12 余 晨,劉志紅,陳朝紅,等.連續(xù)性血液凈化對血漿細(xì)胞因子水平的影響及其清除機(jī)制.腎臟病與透析腎移植雜志,2004,13(5):401-413.

13 周飛虎,宋 青,潘 亮,等.持續(xù)血液凈化在熱射病合并多器官功能障礙綜合征治療中應(yīng)用.生物醫(yī)學(xué)工程與臨床,2010,14(2):114-117.

14 徐昌盛,劉文革.熱射病研究進(jìn)展.中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2005,14(7):609-611.

15 Bouchama A,Roberts G,Al Mohanna F,et al.Inflammatory,hemostatic,and clinical changes in a baboon experimental model for heatstroke.J Appl Physiol,2005,98(2):697-705.