仿制藥時(shí)代：最好與最壞

劉琳

“這是最好的時(shí)代，也是最壞的時(shí)代?！薄M管狄更斯《雙城記》的開頭已被用成了“萬金油”，但對當(dāng)下的中國仿制藥產(chǎn)業(yè)來說，這句話依然最貼切不過——如今，中國醫(yī)藥行業(yè)的仿制藥領(lǐng)域正處在這“最好”與“最壞”的時(shí)代當(dāng)口。

最好的機(jī)遇

仿佛一夜之間，全球醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)黃金遍地。

從2012年1月1日起至2016年12月31日的5年間，全球?qū)⒂卸噙_(dá)631個(gè)專利藥到期。專利藥到期高峰的到來，意味著研發(fā)并掌握著這些藥物的跨國制藥巨頭正在告別長達(dá)20多年的黃金時(shí)代，而那些大量“散落”下來“黃金”，被認(rèn)為正在打造一座全新格局的“仿制藥之城”。

眾所周知，當(dāng)今世界，任何一種帶給人類福音的藥物都誕生得艱難而昂貴。按照世界公認(rèn)程序，新藥的研發(fā)有一個(gè)嚴(yán)格的篩選過程。開始的實(shí)驗(yàn)室階段，實(shí)驗(yàn)人員需拿出近1萬種化合物進(jìn)行逐一嘗試，最后從中開發(fā)出一種新藥。從實(shí)驗(yàn)室起步直到用于臨床患者，每種新藥的研發(fā)周期平均為12至13年。據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會(huì)提供的數(shù)據(jù)，其29家跨國企業(yè)會(huì)員去年在新藥研發(fā)上的總投入超過1000億美元，其會(huì)員企業(yè)每年將20.5%的銷售收入投入研發(fā)，而每種新藥的研發(fā)花費(fèi)平均為12億美元。另據(jù)一項(xiàng)跟蹤研究表明，對制藥企業(yè)而言，每10種藥物只有3種能夠收回成本，每2.5萬個(gè)化合物中僅有1個(gè)能夠盈利。

也正因如此，原創(chuàng)性新藥受到國際專利法的嚴(yán)格保護(hù)，但是一旦一定年限的專利保護(hù)期滿，其他公司就可以對專利過期的原研藥進(jìn)行仿制生產(chǎn)，因?yàn)闆]有高昂的研發(fā)成本，仿制藥的售價(jià)理所當(dāng)然地比原研藥大幅跳水，而原研藥的銷量和利潤通常也因此暴跌，這就是所謂原研藥的“懸崖時(shí)刻”。

對掌握原研藥的公司來說，這難免是個(gè)令人無限傷感又經(jīng)歷陣痛的時(shí)刻；對覬覦已久的仿制藥公司來說，是否提前做好準(zhǔn)備、是否具備能力，決定著能否如愿“撿拾”到與專利一同墜落懸崖的“黃金”。而對普通患者來說，真正過硬的仿制藥帶來的是價(jià)廉質(zhì)優(yōu)的治療。

其實(shí)，早于2012年，全球最大的制藥公司——輝瑞就已經(jīng)開始經(jīng)歷“疼痛”。

這注定是個(gè)備受全球矚目的“懸崖時(shí)刻”。2011年11月30日，全球“銷量最大的專利藥”——“立普妥”（Liptor）在美國的專利保護(hù)到期。要知道，降膽固醇藥“立普妥”是這樣的一個(gè)時(shí)代神話：到目前為止，它是全球唯一一個(gè)銷量超過1000億美元的明星藥品；高峰時(shí)它曾為輝瑞帶來130億美元的年銷售貢獻(xiàn)。

但即便是“立普妥”也沒有逃脫“專利懸崖”的魔咒。7月31日，輝瑞在華爾街發(fā)布財(cái)報(bào)稱，今年第二季度凈盈利增長25%，不過同時(shí)明確指出，這是由于生產(chǎn)成本及營銷和重組開支的大幅下降，抵消了仿制藥競爭導(dǎo)致“立普妥”銷售額銳減的結(jié)果。今年第二季度，“立普妥”在美國的銷售額銳減79%，從上年同期的14億美元降至2.96億美元；在全球的銷售額下降53%，至12.2億美元。

為專利藥到期“疼痛”的何止輝瑞。據(jù)今年9月的最新數(shù)據(jù)顯示，全球制藥業(yè)的另一巨頭——默沙東的最暢銷藥物“順爾寧”（Singulair），在首批仿制藥進(jìn)入市場后的短短4周內(nèi)，銷售量急劇下跌近90%?！绊槧枌帯币恢笔悄硸|的重磅藥物，被廣泛應(yīng)用于過敏性鼻炎及哮喘的治療，其2011年的美國銷售額達(dá)35億美元，全球銷售額達(dá)50億美元。就在7月份，華爾街分析師還認(rèn)為，默沙東失去這一市場的90%份額需要2個(gè)月的時(shí)間。不料，讖言成真僅用了1個(gè)月。

事實(shí)上，資料顯示，到2016年，全球約有2550億美元的藥物專利到期，其中像“立普妥”這樣的“重磅炸彈”可謂比比皆是：在全球最暢銷處方藥Top20中，竟有18個(gè)名列其中，而僅此18個(gè)處方藥的全球年銷售額就高達(dá)1420億美元。

相對于原研藥企業(yè)感受到的寒冷，全球范圍內(nèi)的眾多仿制藥企業(yè)在這巨大利好的刺激下熱血沸騰，為這歷史性時(shí)刻的到來摩拳擦掌，意氣奮發(fā)。

在中國，總數(shù)5000多家的制藥企業(yè)中有97％以生產(chǎn)仿制藥為主，是絕對的“仿制藥大國”。那么，在這仿制藥的最好時(shí)代，面對仿制藥市場的絕佳機(jī)遇，中國藥企準(zhǔn)備好了嗎？

最壞的現(xiàn)實(shí)

在看病吃藥問題上，對中國百姓的兩種做法和共識，政府部門一直在試圖引導(dǎo)扭轉(zhuǎn)，可惜總是成效不大有點(diǎn)累，那就是：不管大病小病就跑“三甲”醫(yī)院，不管花錢多少最信進(jìn)口藥。對于吃藥，老百姓普遍的印象和體會(huì)是：同樣成分的藥，進(jìn)口的比國產(chǎn)的有效，合資的比國企的有效。很多患者寧愿多花點(diǎn)錢選擇進(jìn)口藥而不使用國產(chǎn)藥品。

確實(shí)，正如患者所感受到的，國內(nèi)醫(yī)藥界人士承認(rèn)，一直以來，國產(chǎn)藥市場的現(xiàn)狀很有點(diǎn)糟糕。

事實(shí)上，在目前的中國市場上，國產(chǎn)藥的現(xiàn)狀幾乎就是仿制藥的現(xiàn)狀，因?yàn)閲a(chǎn)藥的95%左右為仿制藥。中國是名符其實(shí)的仿制藥大國，卻遠(yuǎn)不是仿制藥強(qiáng)國。中國醫(yī)藥界共同的自我認(rèn)定是：“我國部分仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距。”

所謂仿制藥，其雖為仿制，卻不是與被仿制品像個(gè)大概就能敷衍的山寨貨，在國際市場上，各國對仿制藥都有著同樣嚴(yán)格的要求。以美國為例，美國FDA（食品和藥物管理局）要求獲批仿制藥必須滿足以下條件：與被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；與被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）標(biāo)準(zhǔn)和被仿制產(chǎn)品同樣嚴(yán)格。

來看中國。近些年，從國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）公布的質(zhì)量公告來看，我國藥品抽驗(yàn)的不合格率極低，按理說，這應(yīng)該說明我國藥品的質(zhì)量是有保證的。但業(yè)內(nèi)人士卻指出，我國已上市的部分仿制藥質(zhì)量與原研藥療效無法同日而語，在臨床上的表現(xiàn)更是不盡如人意，相當(dāng)一部分屬“安全、無效”和“安全、不怎么有效”。

歷時(shí)4年的“全國評價(jià)性抽驗(yàn)工作”中所進(jìn)行的一項(xiàng)“探索性研究”證明了這一說法。此項(xiàng)研究顯示，一些仿制藥產(chǎn)品與原研藥存在著相當(dāng)?shù)牟罹?，尤其表現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性這兩項(xiàng)反映藥品等效的重要指標(biāo)上。研究人員僅在體外實(shí)驗(yàn)中就發(fā)現(xiàn)，仿制藥制劑的體外多條溶出曲線與原研品相差甚遠(yuǎn)。研究人員指出，如果體外溶出曲線都相差甚遠(yuǎn)，可以想見，這樣的仿制藥與原研藥在體內(nèi)生物利用度上的差距會(huì)有多大。

對這種“合格的無效藥”現(xiàn)象，中國醫(yī)科院藥物研究所副所長杜冠華一語點(diǎn)破：其主要原因是我國執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)太低，技術(shù)審評要求的技術(shù)門檻過低，致使國內(nèi)制藥企業(yè)幾乎無需進(jìn)行深入研究即可達(dá)標(biāo)。他指出，現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是控制成分、含量和外觀性狀，這些只反映藥品的一個(gè)側(cè)面，而根本的質(zhì)量保證應(yīng)該是使仿制藥做到與原研藥同樣穩(wěn)定、一致的藥效。拿最簡單的樣品數(shù)為例，國內(nèi)藥審部門要求藥廠提供的中期試驗(yàn)規(guī)模為1萬片，而在日本則需要10萬片。因此，我國的一些仿制藥目前能做到的僅是化學(xué)等同，而生物等同、安全等同、臨床等同還遙不可及。

中國制藥行業(yè)還有一個(gè)怪現(xiàn)象：一個(gè)技術(shù)含量較低的藥品專利過期后，幾十家甚至上百家企業(yè)對其進(jìn)行簡單的、完全相同的仿制。如退燒藥“安乃近”這樣低價(jià)格藥品，國內(nèi)生產(chǎn)商超過了100家，為了贏得銷路，各企業(yè)之間惡性壓價(jià)競標(biāo)，價(jià)格最終低到企業(yè)無法承受。而對于那些技術(shù)含量高的藥品，敢于嘗試仿制的企業(yè)卻不多。

有業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，由于技術(shù)門檻過低，就仿制藥制劑而言，中國的質(zhì)量水平不但比美國落后40年，比日本落后30年，比印度也有10年的差距。

可期的未來

雖然國產(chǎn)藥的現(xiàn)實(shí)難如人意，但最近不斷傳來的提振信心的消息，令人不禁對中國醫(yī)藥行業(yè)的未來充滿期待。

從國家層面來說，仿制藥一致性評價(jià)工作今年啟動(dòng)。這是國家全面提高仿制藥質(zhì)量的一項(xiàng)重要舉措。也就是說，國家將對2007年修訂《藥品注冊管理辦法》施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià)，特別是已經(jīng)納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥將在2015年前完成。

我國仿制藥生產(chǎn)企業(yè)和品種之多令人驚嘆，目前，在基本藥物中，僅570個(gè)化學(xué)藥品品種就涉及到3.3萬個(gè)批準(zhǔn)文號、2400余家藥品生產(chǎn)企業(yè)。國家食品藥品監(jiān)督管理局副局長吳湞表示，按照國務(wù)院今年1月正式印發(fā)實(shí)施的《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》的要求，此項(xiàng)評價(jià)工作將動(dòng)真格，對未通過評價(jià)的產(chǎn)品將不予再注冊，并注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件，屆時(shí)，必定會(huì)有一批藥品因達(dá)不到要求而必須退市。按照這個(gè)規(guī)劃的部署，到2015年，中國的藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品質(zhì)量應(yīng)大幅提高，藥品安全保障能力應(yīng)整體接近國際先進(jìn)水平。如果一切順利，到那時(shí)中國患者應(yīng)該能享受到真正合格的國產(chǎn)藥。

從企業(yè)和市場上看，全球仿制藥江湖風(fēng)起云涌，全新的市場格局正在形成中。

9月13日，浙江海正藥業(yè)股份有限公司與輝瑞在杭州舉行盛大儀式，宣布由雙方合資組建的“海正輝瑞制藥有限公司”正式成立。海正輝瑞的首席執(zhí)行官肖衛(wèi)紅明確表示，該合資企業(yè)將面向中國和全球市場開發(fā)、生產(chǎn)和推廣包括品牌仿制藥在內(nèi)的專利到期藥物。

據(jù)悉，注冊地和生產(chǎn)工廠位于浙江富陽的海正輝瑞制藥有限公司總投資2.95億美元。其中海正藥業(yè)和輝瑞的持股比例分別為51%和49%。海正和輝瑞分別向合資企業(yè)注入現(xiàn)有產(chǎn)品線中的精選產(chǎn)品，目前的產(chǎn)品組合覆蓋腫瘤、心血管、抗感染、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫抑制劑等治療領(lǐng)域。

早在去年6月海正與輝瑞就簽署了合資意向書。今年2月，在訪美的中國國家副主席習(xí)近平、美國商務(wù)部長布賴森及中美高層官員的見證下，雙方在洛杉磯簽署了合資框架協(xié)議。

輝瑞中國總經(jīng)理吳曉濱博士說，作為全球制藥業(yè)“老大”，這次合資談判以49%的次席成交，這在輝瑞的全球運(yùn)營模式中是罕見的，由此足見輝瑞對海正的看好，對中國市場的看好。

無獨(dú)有偶，不知是有心還是無意，搶在海正輝瑞典禮的前一天，美國第二大制藥商默沙東與中國本土藥企先聲藥業(yè)聯(lián)合宣布雙方在中國的合資公司正式投入運(yùn)營。盡管在其發(fā)布的消息中沒有一處提及仿制藥，但業(yè)內(nèi)專家表示，這可能是因?yàn)槟硸|和先聲擔(dān)心專業(yè)領(lǐng)域的“仿制”一詞被誤會(huì)成聲名不佳的“山寨”而刻意回避，其合資公司的目標(biāo)就是中國廣闊的仿制藥市場。

事實(shí)上，包括賽諾菲-安萬特、葛蘭素史克（GSK）在內(nèi)的全球各大跨國制藥商紛紛發(fā)力曾經(jīng)不屑一顧的仿制藥市場，尤其對包括中國、印度、俄羅斯、巴西在內(nèi)的新興市場的仿制藥市場虎視眈眈，通過合資、并購、合作等各種方式布局中國市場。之前，另一家醫(yī)藥巨頭諾華制藥宣布，將在中山打造中國最大的仿制藥生產(chǎn)基地。顯然，“讓別人仿制不如自己仿制”，正成為面臨專利到期高潮的原研藥企業(yè)的新思路。

據(jù)全球權(quán)威醫(yī)藥健康咨詢公司IMS分析，到2015年，新興市場占全球藥品銷售額的比例將從2005年的12%上升至28%，而新興市場中的絕大部分銷售額來自專利藥物的仿制藥。目前，仿制藥在全球藥品市場中的比重已從2000年的7%提高到15%左右，預(yù)測2015年將占據(jù)50%，而中國將在2015年會(huì)成為全球第二大醫(yī)藥市場。

專家認(rèn)為，在此新一輪的合資熱潮中，國內(nèi)原料藥企業(yè)向仿制藥國際化的產(chǎn)業(yè)升級正當(dāng)其時(shí)，中國制藥企業(yè)在學(xué)習(xí)先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)、借船出海等諸多方面應(yīng)獲益良多，就像海正輝瑞的合資，輝瑞因此在中國市場上落下一顆重要的棋子，海正由此布局進(jìn)軍國際市場的重要一步，雙方都期待共贏。中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)會(huì)長于明德說，對中國醫(yī)藥行業(yè)來說，從“以仿為主”到“仿創(chuàng)結(jié)合”，再到完全“自主創(chuàng)新”，這是必由之路，不可能一步登天。

患者的福音

其實(shí)，跨國制藥大鱷放低身段布局仿制藥市場，除了專利到期高潮的原因，另有兩個(gè)重要因素。

一是新藥的研發(fā)變得越來越困難。2010年，全球僅有21只新藥推向市場，是1997年以來的最低值。以往的新藥尤其是那些大銷量的治療藥都是以有確鑿科學(xué)依據(jù)的疾病為對象的，但如今新藥開發(fā)面對的大都是疑難雜癥，發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，且大部分至今沒有明確答案。此外，政府對臨床試驗(yàn)的嚴(yán)格監(jiān)管也使得新藥開發(fā)的難度進(jìn)一步增加。因此，以往那種放棄專利到期的“舊愛”立即轉(zhuǎn)向開發(fā)、尋找“新歡”的經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)行不通了。

而另一個(gè)最重要的原因是，出于控制日益增長的醫(yī)療衛(wèi)生支出的考慮，全球各國政府都出臺(tái)了支持仿制藥發(fā)展的政策。而仿制藥市場的健康發(fā)展，最大受益者是病患。

美國近期公布的數(shù)據(jù)顯示，隨著仿制藥的使用率持續(xù)走高，過去數(shù)十年間，仿制藥的使用為美國節(jié)省了1萬多億美元的醫(yī)療開支。美國仿制藥協(xié)會(huì)今年的報(bào)告指出，2011年全年，仿制藥為美國節(jié)省下高達(dá)1930億美元的醫(yī)療開支，較2010年的1580億美元更增加節(jié)省22%。而2002年仿制藥為美國節(jié)省的醫(yī)療開支總額為600億美元，不足2011年節(jié)省總額的三分之一。

這份報(bào)告還指出，如今，美國患者已普遍傾向于選擇仿制藥而非昂貴的專利藥。2011年，美國境內(nèi)開出的處方藥藥單數(shù)量高達(dá)40億件，而仿制藥處方單的比例達(dá)80%，但如此高的比例所用的花費(fèi)僅占處方藥總開支的27%，原因當(dāng)然是仿制藥價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于專利藥。

在印度，政府支持仿制藥的力度更大，去年低調(diào)通過了一項(xiàng)為公眾免費(fèi)供應(yīng)藥物的政策，將于近期正式實(shí)施。從城市醫(yī)院到鄉(xiāng)間診所，印度的公立醫(yī)生將很快可以給所有患者開出免費(fèi)的非專利藥。根據(jù)這項(xiàng)政策，醫(yī)生開給病人的藥品僅限于一個(gè)仿制藥清單，如果醫(yī)生開出專利藥品，將面臨處罰。預(yù)計(jì)到2017年4月，此項(xiàng)政策將使52%的印度民眾得到免費(fèi)藥品，涉及資金規(guī)模54億美元。去年，印度公共醫(yī)療經(jīng)費(fèi)僅為4.5美元/人。

在中國，醫(yī)保控費(fèi)對仿制藥的發(fā)展同樣利好。根據(jù)國家衛(wèi)生部發(fā)布的《“健康中國2020”戰(zhàn)略研究報(bào)告》要求，到2020年，中國各級醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)中所購買的藥品價(jià)值中民族企業(yè)占80%以上。其實(shí)，要實(shí)現(xiàn)這個(gè)要求并不需要強(qiáng)制行政手段，據(jù)相關(guān)專家介紹，隨著未來幾年醫(yī)改在經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償、合理價(jià)格、收付費(fèi)方式等一系列改革的深化，仿制藥的春天自然就會(huì)到來。

毫無疑問，在仿制藥健康發(fā)展的前提下，仿制藥盛宴最終是屬于普通患者的。