神經(jīng)活性甾體與精神分裂癥

江沛 劉藝平 李煥德蔡驊琳 張利明

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為甾體激素在體內(nèi)通常與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合來(lái)誘導(dǎo)或者抑制基因的表達(dá)，在調(diào)節(jié)機(jī)體電解質(zhì)的平衡、生殖基礎(chǔ)、免疫功能等方面起著必不可少的作用［1］。隨著近年來(lái)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一系列甾體激素作用位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多的研究表明這些甾體激素不僅能調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，還能對(duì)很多神經(jīng)遞質(zhì)受體有快速的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而影響相應(yīng)遞質(zhì)的合成與釋放。其長(zhǎng)期作用則能對(duì)抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育成熟、調(diào)節(jié)情緒及記憶，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟有密切的關(guān)系。神經(jīng)活性甾體便是指這些能夠?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用 的 甾 體 激 素［2］， 主 要 包 括 ： 雌 激 素 （estrogen）、 睪 酮 （testos?terone）、脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone， DHEA）、孕烯醇酮（pregnenolone）等。本文也就近年來(lái)部分神經(jīng)活性甾體與精神分裂癥的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 合成與代謝

在人體內(nèi)神經(jīng)活性甾體主要由外周內(nèi)分泌腺（性腺、腎上腺）和神經(jīng)系統(tǒng)一同合成，其合成的第一步都是由膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體，經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，側(cè)鏈裂解后生成孕烯醇酮（pregnenolone）；最后由孕烯醇酮分別經(jīng)3β?羥類(lèi)固醇脫氫酶（3β?hydroxysteroid dehydrogenase，3β?HSD）、5α?還原酶（5α?reduc?tase）、17β?羥類(lèi)固醇脫氫酶 （173β?hydroxysteroid dehydrogenase，17β?HSD）及芳構(gòu)化酶（aromatase）等一系列酶促反應(yīng)進(jìn)一步代謝生成（如圖1）。這些酶類(lèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達(dá)，從而保證了這些甾體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速高效的局部調(diào)控作用［3］。

2 雌激素

2.1 流行病學(xué)研究 早在上世紀(jì)開(kāi)始許多精神學(xué)家便已經(jīng)認(rèn)識(shí)到雌激素與精神分裂癥之間可能存在某種聯(lián)系。描述性精神病學(xué)創(chuàng)始人之一克雷佩林第一次對(duì)精神分裂癥婦女體內(nèi)低的雌激素水平進(jìn)行了報(bào)道，并根據(jù)月經(jīng)周期創(chuàng)立了單獨(dú)的診斷體系。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)女性精神分裂癥發(fā)病的第一個(gè)高峰一般為20～29歲，而男性較為集中在15～24歲。女性在45～54歲即更年期前后通常伴隨著發(fā)病的第二個(gè)高峰，且男性患精神分裂癥的可能是女性的1.4倍［4］。這些數(shù)據(jù)均表明雌激素對(duì)精神分裂癥的發(fā)生有一定防治作用。

圖1 部分神經(jīng)活性甾體的體內(nèi)合成過(guò)程

2.2 臨床觀察與輔助治療 女性首發(fā)精神分裂癥患者體內(nèi)雌激素及促性腺激素往往處于較低水平，有研究表明與正常組相比患者體內(nèi)雌二醇水平有明顯的降低，且體內(nèi)雌二醇水平與患者認(rèn)知功能顯著相關(guān)［5］。女性在正常生理周期中往往伴隨著雌激素水平大幅度的波動(dòng)，Bergemann等［6］則對(duì)有正常月經(jīng)周期的女性患者分別在卵泡期、排卵期、黃體期時(shí)體內(nèi)雌激素水平陽(yáng)性與陰性癥狀量表 （positive and negative syndrome scale， PANSS）、簡(jiǎn)明精神病量表（brief psychiatric rating scale，BPRS）評(píng)分之間的相關(guān)性進(jìn)行研究，數(shù)據(jù)顯示患者的PANSS評(píng)分與雌激素水平高度相關(guān)，在排卵期高雌激素水平時(shí)患者表現(xiàn)出明顯癥狀的改善。而將雌激素用于精神分裂癥的輔助治療后發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)服用抗精神病藥物相比雌激素輔助治療能夠更為明顯地改善臨床癥狀，并通過(guò)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明這種雌激素的輔助作用有一定的劑量依賴(lài)性［7］。同時(shí)單單服用雌激素也能對(duì)精神分裂癥狀有所改善，說(shuō)明雌激素不僅能加強(qiáng)抗精神分裂藥物的治療作用，其本身對(duì)精神分裂癥就有一定的療效［8］。與此同時(shí)臨床數(shù)據(jù)表明，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator， SERM）雷洛昔芬對(duì)精神分裂癥也有一定防治作用［9］。

2.3 機(jī)制研究 現(xiàn)在普遍認(rèn)為精神分裂癥是一種患者在胎兒或幼兒時(shí)期由基因及環(huán)境因素所引起的神經(jīng)發(fā)育異常（neurodevelopmental disorder）而導(dǎo)致的疾病。與早期感染、應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)不良等因素一樣，性激素也能夠?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響［10］?；A(chǔ)研究表明雌激素能夠較好起到改善腦血流量、增加糖利用、促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育及髓鞘化過(guò)程、增加突觸密度與可塑性、對(duì)抗氧化應(yīng)激和抑制細(xì)胞凋亡等作用，而雌激素的長(zhǎng)期作用可能對(duì)神經(jīng)發(fā)育及大腦的形態(tài)學(xué)產(chǎn)生影響。精神分裂癥病人較低的雌激素水平則可能是致病因素之一，而不簡(jiǎn)單只是由于長(zhǎng)期服用抗精神病藥引起高催乳素水平進(jìn)而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)［11］。

精神分裂癥病人由于缺乏中樞信息的加工保護(hù)一般會(huì)出現(xiàn)前脈沖抑制（prepulse inhibition，PPI）降低的現(xiàn)象，而長(zhǎng)期給予卵巢切除（ovariectomized，OVX）大鼠雌激素能夠阻斷甚至逆轉(zhuǎn)由 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受體阻斷劑MK-801及多巴胺受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡等精神分裂癥模型藥物所介導(dǎo)的PPI的降低［12］。雌激素及雌激素受體激動(dòng)劑能顯著提高OVX大鼠前額葉皮質(zhì)及海馬部位單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，這也可能與其能改善患者認(rèn)知水平有關(guān)［13］。同時(shí)雌激素能夠顯著上調(diào)伏隔核DA轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制DA2受體表達(dá)，這也可能是雌激素對(duì)精神分裂癥的潛在治療機(jī)制之一［14］。

3 睪酮

對(duì)于睪酮與精神分裂癥之間的關(guān)系研究較少，其在精神分裂癥中是起到預(yù)防及治療作用還是風(fēng)險(xiǎn)因素之一也仍存在較大的爭(zhēng)議。很多研究者認(rèn)為男性發(fā)病年齡較小與體內(nèi)的睪酮水平升高有關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明睪酮能夠增強(qiáng)5-HT1a介導(dǎo)的對(duì)雄性大鼠PPI的破壞，但在雌性大鼠中卻沒(méi)有得到相同的結(jié)果［12］。然而臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在首發(fā)男性患者體內(nèi)雌激素與雄激素都有一定的降低。最近Van等［15］對(duì)有精神分裂癥前驅(qū)癥狀的男性唾液中睪酮含量進(jìn)行分析也取得了相同的結(jié)果，同雌激素一樣，睪酮水平的降低可能也與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)。但到目前為止僅有一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對(duì)睪酮輔助精神分裂癥的治療進(jìn)行了臨床評(píng)價(jià)，研究發(fā)現(xiàn)睪酮能夠顯著改善患者的陰性癥狀與認(rèn)知能力［16］，為其進(jìn)一步輔助抗精神分裂癥藥物的臨床治療提供了依據(jù)。

4 脫氫表雄酮

脫氫表雄酮及其硫酸鹽 （dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）對(duì)GABAA受體及NMDA受體都有變構(gòu)調(diào)節(jié)作用，DHEA（S）能夠快速的促進(jìn)前額葉皮質(zhì)谷氨酸（glutamic，Glu）的釋放，且這種促進(jìn)作用可能與DHEA（S）對(duì)認(rèn)知的改善有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明DHEA（S）不僅能促進(jìn)雄性大鼠腦內(nèi)Glu的釋放，還對(duì)過(guò)量Glu-NMDA介導(dǎo)的神經(jīng)毒性產(chǎn)生一定的保護(hù)作用［17］。此外 DHEA（S）能夠增強(qiáng)海馬的膽堿能作用，促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)與突觸的形成，抑制下丘腦－腺垂體－腎上腺（hypothalamic pituitary adrenal，HPA）軸的活性。而這些都與情緒穩(wěn)定及精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［18］。

臨床研究表明在精神分裂癥的治療過(guò)程中合用DHEA后隨著患者體內(nèi)DHEA（S）水平的升高陰性癥狀得到了明顯的改善［19］。由于 DHEA（S）是睪酮的前體物質(zhì)，該研究并對(duì)體內(nèi)睪酮水平進(jìn)行測(cè)定，合用DHEA后并無(wú)伴隨著睪酮水平的升高，說(shuō)明DHEA（S）本身就能起到一定的抗精神分裂癥的作用。而無(wú)論是精神分裂癥的陰性及陽(yáng)性癥狀，患者都是處于一定的應(yīng)激狀態(tài)即HPA軸激素水平的升高，DHEA（S）能夠?qū)PA軸表現(xiàn)出明顯的抑制作用。因此一部分學(xué)者對(duì)DHEA（S）與皮質(zhì)醇之間的比例與精神分裂癥狀評(píng)分二者的相關(guān)性進(jìn)行了分析，其比值的升高與陰性癥狀及認(rèn)知能力的改善之間的關(guān) 系 表 現(xiàn) 的 更 為 確 切［20］。

5 孕烯醇酮

5.1 臨床研究 孕烯醇酮作為大部分神經(jīng)活性甾體的前體在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中所起到的作用也一直受到很多研究者的重視。臨床研究表明無(wú)論是男性還是女性患者，較正常人相比體內(nèi)孕烯醇酮水平都有明顯的降低，但DHEA與孕烯醇酮的比例有所升高，即孕烯醇酮更多的轉(zhuǎn)化為了DHEA，這可能與精神分裂癥病人代償性的生成了更多的DHEA有關(guān)［21］。目前孕烯醇酮對(duì)精神分裂癥的臨床療效正處于初步探究階段，Marx等［22］第一次對(duì)孕烯醇酮的臨床應(yīng)用進(jìn)行了報(bào)道：研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人對(duì)孕烯醇酮耐受情況較好，連續(xù)8周每天分兩次服用500 mg孕烯醇酮沒(méi)有出現(xiàn)任何其它不良反應(yīng)，且隨著體內(nèi)孕烯醇酮的升高患者陰性癥狀與認(rèn)知能力得到了顯著的改善。后續(xù)又對(duì)孕烯醇酮的臨床療效進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的跟蹤，陰性癥狀量表評(píng)分發(fā)現(xiàn)服用孕烯醇酮500 mg／d在8周內(nèi)使陰性癥狀減輕30%，連續(xù)服用兩年左右則減輕50%以上［23］。對(duì)不同劑量的孕烯醇酮與DHEA的臨床療效對(duì)比發(fā)現(xiàn)，服用30 mg／d孕烯醇酮能夠較好的降低患者的陽(yáng)性癥狀評(píng)分與錐體外系反應(yīng)，且效果較400 mg／d DHEA更為明顯。而200 mg／d孕烯醇酮相較低劑量而言并不能對(duì)精神癥狀有明顯的改善［24］。以上臨床試驗(yàn)由于樣本量較小且有一定的脫落（3次試驗(yàn)共85例），關(guān)于孕烯醇酮對(duì)精神分裂癥的臨床療效也有待進(jìn)一步確證。

5.2 機(jī)制探討 除DHEA（S）外，孕烯醇酮的代謝產(chǎn)物：孕烯醇酮硫酸鹽（pregnenolone sulfate， PS），別孕烯醇酮（allopregnanolong，AP）也均有很強(qiáng)的神經(jīng)活性。PS對(duì)NMDA受體有變構(gòu)激活作用從而對(duì)精神分裂癥病理機(jī)制之一“谷氨酸假說(shuō)”即谷氨酸水平底下、NMDA受體反應(yīng)性降低有一定對(duì)抗作用。動(dòng)物研究表明PS能夠?qū)顾课髌今R來(lái)酸鹽（MK-801）引起的記憶損傷，顯著改善大鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力，促進(jìn)Ach的釋放，抑制神經(jīng)元凋亡。AP作為GABAA受體強(qiáng)的激活劑，其作用強(qiáng)度甚至超過(guò)臨床使用的很多苯二氮卓類(lèi)與苯巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物，因此其強(qiáng)的鎮(zhèn)靜及抗焦慮作用也引起了廣泛的重視［25］。

值得注意的是很多研究表明孕烯醇酮在體內(nèi)能夠很快的被代謝為PS與AP，單劑量注射孕烯醇酮后能夠很快的提高PS與AP的腦內(nèi)濃度，因此孕烯醇酮顯著的臨床作用可能與其下游的代謝產(chǎn)物有關(guān)。此外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明奧氮平與氯氮平能夠顯著升高腦內(nèi)孕烯醇酮與AP水平，而利培酮、氟哌啶醇、齊拉西酮等抗精神病藥物卻對(duì)二者不產(chǎn)生明顯的作用，這可能是奧氮平和氯氮平其特殊的抗焦慮、抗抑郁作用的原因之一［26］。

6 展望

精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)認(rèn)為：精神分裂癥的產(chǎn)生可能是由基因決定的易感體質(zhì)和出生前后干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育的環(huán)境因素之間交互作用的結(jié)果，這些因素進(jìn)而導(dǎo)致了大腦結(jié)構(gòu)與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的異常。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)表明甾體激素在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟中起著至關(guān)重要的作用，于是Brown等［27］提出精神分裂癥的內(nèi)分泌失調(diào)（endocrine disrup-tion）假說(shuō)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)如雙酚A等長(zhǎng)期暴露能夠嚴(yán)重干擾體內(nèi)甾體激素水平的物質(zhì)都可以造成認(rèn)知能力下降與自閉等精神癥狀。隨著研究的深入，包括維生素D在內(nèi)的很多其它的甾體都被歸入神經(jīng)活性甾體范圍，這些甾體在精神分裂癥及其它神經(jīng)精神疾病中的作用也越來(lái)越受到重視，“內(nèi)分泌基礎(chǔ)”的失衡作為精神分裂癥發(fā)生發(fā)展的重要因素之一也為該疾病的進(jìn)一步研究尋找到了新的突破。

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