抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

尹仕偉 綜述 張靜波 審校

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA－associated systemic vasculitis，AASV)是一種慢性自身免疫性炎癥性疾病，病理特征為寡免疫復(fù)合物性壞死性小血管炎，表現(xiàn)為小血管節(jié)段性纖維素樣壞死。AASV包括韋格納肉芽腫(Wegener＇s granulomatosis，WG)、微型多血管炎 (microscopic polyangitis，MPA)、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(Churg－Strauss Syndrome，CSS)和腎局限性血管炎(renallimited vasculitis)等。根據(jù)AASV嚴(yán)重程度、全身并發(fā)癥及血清ANCA狀態(tài)，有學(xué)者將其分為5型(表1)［1］。經(jīng)典的 ANCA 靶抗原為髓過氧化酶(myeloperoxidase，MPO)和蛋白酶 3(proteinase－3，PR3)，前者主要與MPA相關(guān)，后者主要與WG和CSS相關(guān)［2］。溶酶體膜蛋白2(lysosomal membrane protein－2，LAMP－2)－ANCA 的發(fā)現(xiàn)，從病因?qū)W上為寡免疫復(fù)合物新月體腎炎(pauci－immune crescentic glomerulonephritis，PICGN)的診治提供了新線索［3］。

目前，AASV尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，糖皮質(zhì)激素(GC)聯(lián)合細(xì)胞毒藥物可明顯提高生存率。10年來，歐洲血管炎研究組(European Vasculitis Study Group，EUVAS)通過大量前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，對(duì)該病的治療方案逐漸達(dá)成共識(shí)。本文就近年來針對(duì)誘導(dǎo)期、維持期及復(fù)發(fā)的治療進(jìn)展作一綜述。

表1 AASV嚴(yán)重程度的臨床分型［1］

誘導(dǎo)期治療

GC聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物是誘導(dǎo)期的基本治療方案，重癥患者還應(yīng)采取血漿置換(plasma exchange，PLEX)和甲潑尼龍(MP)沖擊等治療措施。GC聯(lián)合細(xì)胞毒藥物，特別是環(huán)磷酰胺(CYC)可明顯提高患者生存率，MPA的1年存活率達(dá)80% ～100%、5年存活率達(dá)70%～80%;WG的1年存活率達(dá)80%～95%。Tomilina等［4］用 GC聯(lián)合 CYC或霉酚酸酯(MMF)治療ANCA相關(guān)性腎炎，無大量腎小球硬化者70%～80%可以獲益。

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CYC GC和CYC是最早用于治療AASV的藥物。美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH)推薦潑尼松1 mg/(kg·d)，4～6周，病情控制后逐漸減量，CYC 2 mg/(kg·d)口服1年，75%患者可緩解。EUVAS的目標(biāo)是優(yōu)化GC和CYC的劑量和用法。歐洲12個(gè)國家42個(gè)血管炎研究中心參與的CYCLOPS研究［5］，通過前瞻、隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究納入新確診AASV患者149例，分為CYC靜脈沖擊組(76例，CYC 15 mg/kg，每2～3周1次，共9月)和口服對(duì)照組［73例，CYC 2 mg/(kg·d)，共 9月］，兩組均聯(lián)用GC。治療9月，兩組誘導(dǎo)緩解率無顯著差異(88.1%vs 87.7%)，靜脈沖擊組復(fù)發(fā)13例(復(fù)發(fā)率17%)，口服對(duì)照組6例(復(fù)發(fā)率8%)。藥物累積劑量口服組明顯大于靜脈沖擊治療組(15.9g vs 8.2g)，靜脈沖擊組白細(xì)胞降低發(fā)生率要明顯低于對(duì)照組。因此，GC聯(lián)合CYC治療AASV療效顯著，但長期隨訪復(fù)發(fā)率近50%，需要再次誘導(dǎo)治療［6］。

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)NORAM研究表明，GC聯(lián)合MTX誘導(dǎo)方案可應(yīng)用于無重要臟器損傷且腎功能正?；蚪咏５幕颊?早期輕癥)。該方案還可用于維持治療［6］。Shimizu 等［7］報(bào)道了1例PR3－ANCA陽性WG患者，用CYC聯(lián)合潑尼松龍(PSL)治療3月無效，切換為大劑量MTX(18 mg/周)治療后成功改善了肺損害，提示該療法對(duì)CYC抵抗的WG患者或許有益。

MP沖擊療法 有重要臟器受損的重癥患者(如小血管纖維素樣壞死、細(xì)胞新月體和肺出血等)誘導(dǎo)初期，推薦MP沖擊治療，即MP 0.5～1.0 g/d，3d一療程，繼以潑尼松1 mg/(kg·d)口服。MP強(qiáng)大的免疫抑制和抗炎作用，有利于盡快控制疾病，但要特別注意感染、水鈉潴留、血糖控制等不良反應(yīng)。MEPEX研究初步結(jié)果指出，對(duì)于重癥患者腎功能的恢復(fù)，PLEX 優(yōu)于 MP沖擊治療［8］。

血漿置換(PLEX)PLEX可去除自身抗體，緩解病情，尤其適用于伴有肺出血的患者。初期可采用強(qiáng)化PLEX療法，每次置換3～4L，1次/d×7d。其后可延長間隔時(shí)間，同時(shí)給予潑尼松和CYC。PLEX臨床研究主要針在急進(jìn)性腎小球腎炎和肺出血患者的器官功能恢復(fù)情況，雖然隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示輔助使用PLEX可降低進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)風(fēng)險(xiǎn)，但其研究力度不夠。目前仍然不清楚PLEX的時(shí)機(jī)和聯(lián)合用藥的最佳劑量，正在進(jìn)行的PEXIVAS研究正著眼于該問題。選擇性血漿分離置換法技術(shù)(細(xì)胞凈化技術(shù)、免疫吸附、雙濾過血漿置換等)可顯著減少血漿等膠體用量，但技術(shù)復(fù)雜、費(fèi)用昂貴，限制了其臨床使用［9－10］。

霉酚酸酯(MMF)MMF選擇性抑制淋巴細(xì)胞嘌呤從頭合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)的活性，抑制T、B淋巴細(xì)胞增生及其功能，抑制黏附分子與配體結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生及血管生成，治療血管炎性病變具有優(yōu)勢(shì)，已有成功治療AASV，特別是難治性小血管炎的報(bào)道。但療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)，正在進(jìn)行的MYCYC研究主要觀察MMF與CYC對(duì)AASV誘導(dǎo)期治療的療效對(duì)比，尚無可報(bào)告結(jié)論。

抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)ATG的主要抑制T淋巴細(xì)胞的增生和功能，SOLUTION研究發(fā)現(xiàn)，ATG治療難治性血管炎起效更快，但3月后，與安慰劑對(duì)比在疾病活動(dòng)及復(fù)發(fā)方面沒有顯著差異［11］。

利妥昔單抗 利妥昔單抗是針對(duì)B細(xì)胞抗原CD20的單克隆抗體，可抑制細(xì)胞增生，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡。RAVE研究證實(shí)，利妥昔單抗對(duì)誘導(dǎo)活動(dòng)性AASV治療有效且安全，可與其他藥物治療聯(lián)合使用，但具體方案尚需進(jìn)一步深入研究。常規(guī)治療無效或療效不佳的患者，利妥昔單抗被認(rèn)為是安全而有效的救治手段。包括兩項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在內(nèi)的43項(xiàng)臨床研究，通過循證醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)形成了專家推薦［12］:(1)新診斷的AASV患者，利妥昔單抗療效等同于CYC，尤其適用于有CYC禁忌的患者［循證醫(yī)學(xué)證據(jù)水平(下略)1b］;(2)難治性及復(fù)發(fā)期，特別是傳統(tǒng)治療方法失敗時(shí)，利妥昔單抗有效(1b)。(3)AASV亞組:傳統(tǒng)治療無效的頭頸部WG(1b)。(4)兒童AASV及CCS，利妥昔單抗有效。常規(guī)用法有四次給藥(375 mg/m2，1次/周×4周)和兩次給藥方案(1 000 mg，2周后重復(fù))，回顧性研究發(fā)現(xiàn)兩者在誘導(dǎo)緩解方面等效，但無對(duì)照試驗(yàn)證實(shí);降低劑量療效較差;兒科推薦總量為750 mg/m2(最大量1g)間隔 2 周使用［12，13］。

抗腫瘤壞死因子 α(TNF－α)拮抗劑 拮抗TNF－α廣泛用于治療活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，近年來也成為 AASV的治療方向，包括依那西普(etanercept)和英夫利昔單抗。WGET試驗(yàn)顯示，依那西普對(duì)于緩解期AASV并無更多益處，能否將治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的思路應(yīng)用于AASV中，仍需要更多證據(jù)支持［14］。

脫氧精胍菌素(15－deoxyspergualin，DSG)DSG可干擾核因子激活，已成功用于腎移植急性排斥反應(yīng)和多種自身免疫病的動(dòng)物模型，近年來用于治療難治性AASV已取得一定效果。有研究采用DSG 0.15 mg/(kg·d)使常規(guī)治療無效的患者獲得緩解［15］。Tomizawa 等［16］采用 DSG 治療腎功能衰竭的SCG/Kj小鼠，30d后MPO－ANCA下降，尤其是使其表位H－6亞單位IgG2降低，并且B細(xì)胞克隆連同細(xì)胞因子與趨化因子的平衡也趨于正常。

硼替佐米 (Bortezomib，BTZ)BTZ是26S蛋白酶體抑制劑，通過阻斷多種調(diào)控細(xì)胞凋亡及信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Bontscho等［17］發(fā)現(xiàn) BTZ能使 MPO－特有的漿細(xì)胞耗竭，降低MPO－ANCA滴度，防止小鼠出現(xiàn)壞死性新月體腎炎。

他克莫司(FK506)FK506屬23元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可抑制如白細(xì)胞介素2(IL－2)、IL－3及 γ干擾素等的生成與IL－2受體的表達(dá)，抑制T細(xì)胞的活化作用以及輔助性T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞增生，較CsA強(qiáng)100倍，廣泛用于移植抗排斥反應(yīng)。有學(xué)者從對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效推測(cè)，他克莫司作為一種有效的免疫抑制劑，可能對(duì)MPO－ANCA或新月體腎炎發(fā)揮作用［18］。

其他 Ogawa等［19］報(bào)道了1例 MPO－ANCA 陽性的IgA腎病患者，在扁桃體摘除術(shù)后尿蛋白明顯下降，MPO－ANCA消失。提示扁桃體炎不僅與IgA腎病相關(guān)，而且與MPO－ANCA的產(chǎn)生有關(guān)。靜脈注射丙種球蛋白沖擊等治療亦有報(bào)道。

維持期治療

誘導(dǎo)緩解后進(jìn)入維持期治療，一般采用細(xì)胞毒藥物聯(lián)合小劑量激素，目前推薦使用低毒性MTX或硫唑嘌呤(Aza)。為減少不良反應(yīng)，應(yīng)減少激素維持治療時(shí)間，通常是1年。對(duì)于已進(jìn)展至依賴透析的ESRD患者，則應(yīng)權(quán)衡利弊，避免過度治療。

硫唑嘌呤(Aza)EUVAS的CYCAZAREM研究發(fā)現(xiàn)，Aza可以替代CYC用于AASV的維持期治療，兩組復(fù)發(fā)率無顯著差異。隨著CYC使用時(shí)間延長，不良反應(yīng)增加，推薦切換為潑尼松聯(lián)合Aza。除PR3－ANCA陽性者應(yīng)謹(jǐn)慎外，因Aza毒性低，可以替代CYC作為緩解期用藥［20］。

來氟米特(LEF)LEF通過抑制嘧啶核酸合成途徑中二氧乳清酸脫氫酶的活性，而實(shí)現(xiàn)對(duì)核因子轉(zhuǎn)錄的抑制，由此抑制活化的T、B細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，AASV維持期使用LEF 30～40 mg/d療效較好。Metzler等［21］在 CYC誘導(dǎo)緩解后，給予 LEF(30 mg/d)或 MTX(起始劑量7.5 mg/周，8周后達(dá)20 mg/周)2年，主要研究終點(diǎn)是復(fù)發(fā)率。LEF治療組(n=26)7個(gè)月后，6例復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為肺部新發(fā)活動(dòng)性病灶。MTX治療組(n=28)6個(gè)月后，13例復(fù)發(fā)，其中7例為明顯復(fù)發(fā)(急進(jìn)性腎炎4例、肺出血2例，腦肉芽腫1例)。因MTX組復(fù)發(fā)率顯著升高(P=0.037)導(dǎo)致該研究提前結(jié)束。該研究認(rèn)為LEF 30 mg/d對(duì)阻止WG復(fù)發(fā)有效。然而，隨著累積劑量增多，不良事件也隨之增多。低劑量LEF的臨床效果如何，還需要大樣本研究證實(shí)。

霉酚酸酯(MMF)MMF在維持治療中具有復(fù)發(fā)率低和不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。正在進(jìn)行的

復(fù)發(fā)的有效治療方案目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。臨床常見復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素包括:單用激素、藥物撤減太快及合并感染等。監(jiān)測(cè)ANCA滴度可早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)證據(jù)。感染(包括細(xì)菌、病毒等)尤其是金黃色葡萄球菌感染往往是疾病復(fù)發(fā)的誘因，也是AASV重要的并發(fā)癥和致死原因;長期應(yīng)用免疫抑制劑更增加了感染的機(jī)會(huì)。兩項(xiàng)針對(duì)PR3－ANCA陽性患者的前瞻、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，在MP+CYC誘導(dǎo)治療后，分別采用復(fù)方磺胺甲唑960 mg，3 次/周 ×18 月(或960 mg，2 次/周 ×24 月)，發(fā)現(xiàn)能降低緩解期WG患者的復(fù)發(fā)率［23］，該方案腎功能不全者禁用。

展 望

AASV的治療已經(jīng)逐步規(guī)范并得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。GC和CYC仍然是誘導(dǎo)期最主要的治療手段;AZA或MTX在維持治療更具優(yōu)勢(shì)，歐洲抗風(fēng)濕聯(lián) 盟 (European League AgainstRheumatism，EULAR)對(duì) AASV的治療提出了建議方案(表2)［24］。隨著對(duì)感染、免疫及炎癥反應(yīng)過程的研究深入，為治療提供了新選擇。如選擇性Syk抑制劑甲磺酸伊馬替尼、阻斷RAS家族、蛋白激酶PI3K抑制劑等，已在小鼠模型等實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí)能抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、新月體腎炎等疾病中ANCA與中心粒細(xì)胞的交互作用［25－27］。隨著補(bǔ)體系統(tǒng)在AASV致病作用的發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的治療方法也隨之產(chǎn)生。艾庫組單抗是一種能抑制補(bǔ)體C5活性的單克隆抗體，可阻斷“補(bǔ)體路徑”達(dá)到緩解血管內(nèi)皮損傷過程。Balagula等［28］單克隆抗體則作用于CD25，使活化T細(xì)胞數(shù)量消耗，從而減少T淋巴細(xì)胞功能;此外，造血干細(xì)胞移植與大劑量免疫抑制劑聯(lián)合亦可用于AASV的治療。越來越多的證據(jù)表明，自身免疫性疾病的發(fā)生主要是病原體分子模擬IMPROVE研究著力于MMF與AZA對(duì)腎性血管炎患者維持期治療的療效對(duì)比，初步結(jié)果顯示MMF不如 AZA 療效好［22］。

環(huán)孢素A(CsA) 該藥通過在T淋巴細(xì)胞內(nèi)通過阻止鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制IL－2的產(chǎn)生，發(fā)揮免疫抑制作用，因其有致腎纖維化和血管病變的不良反應(yīng)，因此不推薦使用。

復(fù)發(fā)的治療

機(jī)制打破免疫耐受:即病原體某些抗原表位與宿主組織蛋白的結(jié)構(gòu)相同或相似，導(dǎo)致病原體刺激機(jī)體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答直接作用于結(jié)構(gòu)相似的自身組分。隨著ANCA新亞型LAMP－2抗體的發(fā)現(xiàn)，證實(shí)細(xì)菌鞭毛 FimH 蛋白 P72－80與人 LAMP－2 表位 P41－49100%同源，提示細(xì)菌通過FimH啟動(dòng)針對(duì)LAMP－2的自身免疫是關(guān)鍵，從而在病因?qū)W上為ANCA相關(guān)性腎炎的診斷和治療提供了新的方向［3］。然而，這些AASV治療新方法仍缺少特異性，大多數(shù)都有細(xì)胞毒性［29］。如何減少或避免用藥的不良反應(yīng)，減少復(fù)發(fā)，從病因?qū)W上尋求更為特異的治療手段將是今后研究的方向。

表2 EULAR對(duì)AASV的推薦治療方案［24］

1 Chen M，Kallenberg CG.ANCA－associated vasculitides—advances in pathogenesis and treatment.Nat Rev Rheumatol， 2010， 6(11):653－664.

2 Kallenberg CG.Pathogenesis of ANCA－associated vasculitides.Ann Rheum Dis，2011，70(1):59 － 63.

3 Bosch X，Mirapeix E.Vasculitis syndromes:LAMP－2 illuminates pathogenesis of ANCA glomerulonephritis.Nat Rev Nephrol，2009，5(5):247－249.

4 Tomilina NA，Biriukova LS，Egorova ET，et al.Rapidly progressive glomerulonephritis in ANCA－associated vasculitis:a course，treatment efficacy，prognosis.Ter Arkh，2008，80(6):15 －24.

5 de Groot K，Harper L，Jayne DR，et al.Pulse versus daily oral cyclophosphamide forinduction ofremission in antineutrophil cytoplasmic antibody－associated vasculitis:a randomized trial.Ann Intern Med，2009，150(10):670 －680.

6 Reinhold－Keller E，de Groot K.Use of methotrexate in ANCA－associated vasculitides.Clin Exp Rheumatol，2010，28(5 suppl 61):s178－182.

7 Shimizu T，Shimizu N，Takada T，et al.A case of refractory Wegener＇s granulomatosis successfully treated with high－dose methotrexate.Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2006，44(11):853 － 857.

8 Jayne，DR，Gaskin G，Rasmussen N，et al.Randomized trial of plasma exchange or high－dosage Methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis.J Am Soc Nephrol， 2007， 18(7):2180－2188.

9 Casian A，Jayne D.Plasma exchange in the treatment of Wegener＇s granulomatosis，microscopic polyangiitis，Churg－Strauss syndrome and renal limited vasculitis.Curr Opin Rheumatol，2011，23(1):12 － 17.

10 梅潔卉，胡偉新，季大璽，等.免疫吸附治療ANCA相關(guān)血管炎的初步觀察.腎臟病與透析腎移植雜志，2007，16(4):316－321.

11 Schmitt WH，Hagen EC，Neumann I，et al.Treatment of refractory Wegener＇s granulomatosis with antithymocyte globulin(ATG):an open study in 15 patients.Kidney Int，2004，65(4):1440 － 1448.

12 Guerry MJ，Brogan P，Bruce IN，et al.Recommendations for the use of rituximab in anti－neutrophil cytoplasm antibody－associated vasculitis.Rheumatology(Oxford)，2012，51(4):634 －643.

13 Niles J.Rituximab in induction therapy for anti－neutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)vasculitis.Clin Exp Immunol，2011，164(suppl 1):27－30.

14 Chen TJ，Yang YF，Huang PH，et al.Permanent renal loss following tumor necrosis factor alpha antagonists for arthritis.Rheumatol Int，2010，30(8):1077 －1079.

15 Thickett DR，Richter AG，Nathani N，et al.Pulmonary manifestations of anti－neutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)－positive vasculitis.Rheumatology(Oxford)，2006，45(3):261 －268.

16 Tomizawa K，Nagao T，Kusunoki R，et al.Reduction of MPO－ANCA epitopes in SCG/Kj mice by 15－deoxyspergualin treatment restricted by IgG2b associated with crescentic glomerulonephritis.Rheumatology(Oxford)，2010，49(7):1245 －1256.

17 Bontscho J，Schreiber A，Manz RA，et al.Myeloperoxidase－specific plasma cell depletion by bortezomib protects from anti－neutrophil cytoplasmic autoantibodies－induced glomerulonephritis.J Am Soc Nephrol，2011，22(2):336 －348.

18 Morimoto S，Watanabe T，Lee S，et al.Improvement of rapidly progressive lupus nephritis associated MPO－ANCA with tacrolimus.Mod Rheumatol，2010，20(3):291 － 294.

19 Ogawa N，Yano S，Yamane Y，et al.MPO－ANCA－positive IgA nephropathy successfully treated with tonsillectomy.Clin Exp Nephrol，2007，11(4):326 －331.

20 Jayne D，Rasmussen N，Andrassy K，et al.A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies.N Engl J Med，2003，349(1):36 －44.

21 Metzler C，Miehle N，Manger K，et al.Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener＇s granulomatosis.Rheumatology(Oxford)，2007，46(7):1087－1091.

22 IMPROVE: Mycophenolate mofetil versus azathioprine for maintenancetherapy in ANCA associated systemic vasculitis.ClinicalTrials.gov identifier:NCT00307645 ［online］，http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00307645(2010).

23 Stegeman CA，Tervaert JW，de Jong PE，et al.Trimethoprimsulfamethoxazole(co－trimoxazole)for the prevention of relapses of Wegener＇s granulomatosis.Dutch Co－TrimoxazoleWegenerStudy Group.N Engl J Med，1996，335(1):16 －20.

24 Mukhtyar C，Guillevin L，Cid MC，et al.EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis.Ann Rheum Dis，2009，68(3):310 － 317.

25 Paniagua RT，Sharpe O，Ho PP，et al.Selective tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment of autoimmune arthritis.J Clin Invest，2006，116(10):2633 －2642.

26 Weinblatt ME，Kavanaugh A，Burgos－Vargas R，et al.Treatment of rheumatoid arthritis with a syk kinase inhibitor:a twelveweek，randomized，placebo－controlled trial.Arthritis Rheum，2008，58(11):3309－3318.

27 Barber DF，Bartolomé A，Hernandez C，et al.PI3Kgamma inhibition blocks glomerulonephritis and extends lifespan in a mouse model of systemic lupus.Nat Med，2005，11(9):933 －935.

28 Balagula Y，Newman SB，Lacouture ME.Photodermatosis associated with eculizumab(Soliris):a novel monoclonal antibody directed against the complement protein C5.Am J Hematol，2010，85(5):392－393.

29 Ntatsaki E，Mooney J，Watts RA.ANCA vasculitis:time for a change in treatment paradigm?Not yet.Rheumatology(Oxford)，2011，50(6):1019－1024.