IgA腎病合并線(xiàn)粒體病

黃 倩 曾彩虹 劉志紅

病史摘要

病史 16歲女性，因“浮腫、尿檢異常2年半”于 2009－12－07 入院。

患者2007年5月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)顏面及雙下肢水腫，無(wú)尿量減少及肉眼血尿，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白3+，診斷為腎病綜合征(NS)，予潑尼松60 mg/隔日及雙嘧達(dá)莫口服，半月后尿檢轉(zhuǎn)陰，于2009年6月停用激素。2009－09－25無(wú)誘因雙下肢水腫再現(xiàn)，查尿蛋白3+，隱血陰性，血白蛋白(Alb)22.7 g/L，血脂升高，腎功能正常，服中藥湯劑6周(成分不詳)，水腫無(wú)改善。近一周腹脹明顯，尿量減少(約300 ml/d)，B超示大量腹水。病程中無(wú)高血壓、光過(guò)敏、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍及貧血，無(wú)胸悶、氣短，精神、飲食欠佳，睡眠尚可，大便正常。

既往史、家族史:早產(chǎn)6周，學(xué)習(xí)成績(jī)不佳，發(fā)育較同齡人差。

體格檢查 體溫 36.5℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓105/60 mmHg，顏面水腫，咽部無(wú)紅腫，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，心臟聽(tīng)診未及雜音，腹膨隆，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未及，腰骶部及雙下肢重度水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) Hb 12.5 g/L，WBC 9.8 ×109/L，N/L60%/26%，PLT 269×109/L。

尿液 尿蛋白定量5.96 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1 萬(wàn)/ml，α2 巨球蛋白20 mg/L，C3 26 mg/L;尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)0.49 mg/L，N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)4.6 U/(g·Cr)，溶菌酶(Lyso)＜0.5 mg/L，尿滲量478 mOsm/(kg·H2O)。

血生化 Alb 19.2 g/L，Glo 19.5 g/L，BUN 4.24 mmol/L，SCr 64.5 μmol/L，UA 293 μmol/L，胱抑素 C 1.19 mg/L，ALT 7 U/L，AST 22 U/L，總膽固醇12.99 mmol/L，三酰甘油 4.62 mmol/L，K+4.58 mmol/L，Na+139.1 mmol/L，Cl－105.3 mmol/L，TCO225.5 mmol/L，Ca2+1.86 mmol/l。C反應(yīng)蛋白 0.1 mg/L。糖化血紅蛋白5.2%.

免疫球蛋白及自身抗體 ANA、A－dsDNA、血抗體譜、抗磷脂抗體譜IgM、IgA、IgG均陰性。補(bǔ)體C3 0.8 g/L，C4 0.1 g/L。IgG 1.28 g/L，IgA 1.01 g/L，IgM 1.34 g/L，IgE ＞1 000 IU/ml，抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)30.1 IU/ml，類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)＜20 IU/ml。乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒及艾滋抗體檢測(cè)均陰性。

其他 外周血淋巴細(xì)胞亞群 CD4+706個(gè)/μl，CD8+743 個(gè)/μl，CD3+1 493 個(gè)/μl，CD20+121 個(gè)/μl，CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞25個(gè)/μl。

雙腎B超 左腎101 mm×37 mm×50 mm，右腎100 mm×36 mm×50 mm，雙腎皮質(zhì)厚度不清，輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整。雙腎內(nèi)未見(jiàn)腎盂腎盞擴(kuò)張。

輔助檢查 (1)竇性心律;(2)T波改變。胸片、電測(cè)聽(tīng)及眼底檢查正常。

腎活檢

光鏡 15個(gè)腎小球，毛細(xì)血管袢開(kāi)放尚好，少數(shù)內(nèi)皮細(xì)胞成對(duì)，偶見(jiàn)浸潤(rùn)細(xì)胞，節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬(圖1A、B)，節(jié)段壁層上皮細(xì)胞增生，見(jiàn)小管反流，球囊壁增厚。PASM－Masson:未見(jiàn)明顯嗜復(fù)紅物沉積。腎小管間質(zhì)急性病變輕度，灶性小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落(圖1C)，較多小管上皮細(xì)胞濁腫、細(xì)顆粒樣變性，間質(zhì)偶見(jiàn)單個(gè)核細(xì)胞小灶性分布，偶見(jiàn)小管炎。腎小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞空泡變性。

免疫熒光 腎小球4個(gè)，IgG++(圖2A)、IgA++(圖2B)、C1q++(圖2C)，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)。IgM、C3陰性。Ⅳ型膠原α3、α5鏈染色腎小球基膜、腎小管基膜均正常。腎小球外周袢podocin表達(dá)正常，呈現(xiàn)顆粒狀分布。

電鏡 觀(guān)察1個(gè)腎小球，系膜區(qū)增寬，系膜細(xì)胞增生，基膜樣物質(zhì)增多(圖3A)，系膜區(qū)見(jiàn)中～高電子密度的致密物(圖3B)。腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放差，數(shù)處被成對(duì)的內(nèi)皮細(xì)胞堵塞，節(jié)段袢腔內(nèi)見(jiàn)淋巴細(xì)胞，尚開(kāi)放的腎小球毛細(xì)血管袢腔內(nèi)見(jiàn)紅細(xì)胞，偶見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)連拱狀及內(nèi)皮細(xì)胞吞飲，基膜厚約339～719 nm。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合(圖3C)，大量微絨毛化，胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及大的吞噬性溶酶體。腎小球基膜膜上及內(nèi)皮下未見(jiàn)電子致密物沉積。

小結(jié):符合IgA腎病(IgAN)(微小病變型)。

診治經(jīng)過(guò) 患者入院后腎活檢診斷為IgA腎病(微小病變型)，予足量激素誘導(dǎo)，出院隨訪(fǎng)1月時(shí)復(fù)查尿檢轉(zhuǎn)陰，激素規(guī)律減量。2011年8月13日患者于上感后出現(xiàn)水腫、尿少及納差，并出現(xiàn)胸悶、呼吸困難，胸片示左側(cè)胸腔積液伴肺部不張，再次收入我科。

住院期間患者反復(fù)發(fā)作心律失常及癲癇，并且出現(xiàn)四肢肌力下降。至此，患者臨床表現(xiàn)出現(xiàn)極大的改變，表現(xiàn)為多系統(tǒng)和器官損害，包括神經(jīng)系統(tǒng)病變、骨骼肌受累、糖尿病及聽(tīng)力下降，臨床醫(yī)師開(kāi)始懷疑是否存在線(xiàn)粒體病的可能。此時(shí)對(duì)于患者腎活檢電鏡標(biāo)本重切觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)在少量腎小管上皮胞漿內(nèi)可見(jiàn)異常線(xiàn)粒體。而該患者最終通過(guò)血白細(xì)胞基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)8969位點(diǎn)堿基因突變(8969G＞A)，最終患者診斷為線(xiàn)粒體病。

討 論

微小病變型IgAN以光鏡下腎小球基本正常、免疫熒光典型IgA系膜區(qū)沉積及電鏡觀(guān)察腎小球足細(xì)胞足突融合為特點(diǎn)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)此類(lèi)型IgAN發(fā)病率較高，占同期 NS的 48%，國(guó)內(nèi)報(bào)導(dǎo)為42.9%［1］。該患者腎活檢病理光鏡、免疫熒光及電鏡觀(guān)察均符合微小病變型IgAN，其特點(diǎn)包括:(1)光鏡下腎小球病變較輕，僅見(jiàn)節(jié)段輕度系膜增生，腎小管間質(zhì)急性病變，灶性小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，見(jiàn)細(xì)顆粒變性;(2)免疫熒光示IgA系膜區(qū)沉積;(3)電鏡證實(shí)除腎小球系膜區(qū)電子致密物沉積外，尚見(jiàn)腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合，胞質(zhì)大量微絨毛化。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)為NS，且激素治療有效的特點(diǎn)，當(dāng)時(shí)診斷為微小病變型IgAN。

然而，患者2011年NS復(fù)發(fā)，并出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，促使臨床醫(yī)師懷疑到線(xiàn)粒體病的可能。線(xiàn)粒體病是由于線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致的一組疾病，臨床表現(xiàn)多樣化，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)?？赏ㄟ^(guò)血白細(xì)胞基因檢測(cè)及受累組織活檢來(lái)明確診斷。肌肉組織易獲取，因而骨骼肌受累患者可行肌肉活檢明確診斷，在肌纖維中可見(jiàn)破碎紅纖維(raggedred fiber，RRF)［2－5］。該患者正是通過(guò)白細(xì)胞基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)線(xiàn)粒體基因突變，從而明確診斷。但由于線(xiàn)粒體病也可累及腎臟，因此也帶來(lái)了疑問(wèn)，該患者的腎臟損害是否與線(xiàn)粒體病相關(guān)。

回顧該患者的腎活檢診斷經(jīng)過(guò)，腎活檢時(shí)患者尚未出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，僅表現(xiàn)為NS，超微結(jié)構(gòu)觀(guān)察腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合，但并未見(jiàn)胞質(zhì)內(nèi)異常線(xiàn)粒體。因?yàn)椴±砼c臨床符合，而忽略了其他因素的可能，因而對(duì)于腎小管間質(zhì)尤其是小管上皮細(xì)胞的線(xiàn)粒體觀(guān)察的不夠仔細(xì)。后在確診線(xiàn)粒體病時(shí)，再次重切電鏡標(biāo)本仔細(xì)觀(guān)察，其足細(xì)胞仍未見(jiàn)明顯異常線(xiàn)粒體，但在少部分腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)中可見(jiàn)異常線(xiàn)粒體，線(xiàn)粒體形態(tài)、大小各異，有的線(xiàn)粒體中部向內(nèi)凹陷，但線(xiàn)粒體嵴排列尚好。

相比骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，人們對(duì)于線(xiàn)粒體病腎損害了解較少。既往文獻(xiàn)多見(jiàn)于兒童患者，主要導(dǎo)致腎小管功能損傷，如范可尼綜合征(Fanconi syndrome)、Batter綜合征及腎小管酸中毒等，一些散發(fā)的病例表現(xiàn)為原發(fā)性腎小球損害。光鏡下主要表現(xiàn)慢性腎小管間質(zhì)損傷，電鏡觀(guān)察可在腎小球足細(xì)胞或(和)近端腎小管上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)見(jiàn)到異常線(xiàn)粒體的蓄積(線(xiàn)粒體腫脹，線(xiàn)粒體嵴減少或消失)［6－9］。

近年來(lái)文獻(xiàn)陸續(xù)報(bào)導(dǎo)了成人的線(xiàn)粒體病，與兒童患者不同，成人在組織學(xué)上主要表現(xiàn)為腎小球病變。Guéry等［2］在2003年總結(jié)了既往報(bào)導(dǎo)的24例A3243G mtDNA突變的線(xiàn)粒體病，19例行腎活檢，其病理改變包括:(1)14例為光鏡表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)，但光鏡下并不能區(qū)分A3243G mtDNA相關(guān)的FSGS及原發(fā)的FSGS。電鏡下部分病例可見(jiàn)腎小球足細(xì)胞內(nèi)胞質(zhì)內(nèi)異常線(xiàn)粒體的蓄積(包括線(xiàn)粒體形態(tài)、大小及線(xiàn)粒體嵴的改變)，作者推測(cè)這種異常線(xiàn)粒體可能是 A3243G mtDNA突變線(xiàn)粒體病的特異病征。在系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中未見(jiàn)類(lèi)似改變。(2)Doleris等［10］描述了一種小動(dòng)脈肌細(xì)胞壞死、點(diǎn)狀透明變性的特異改變，但在其他文獻(xiàn)中均未見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。(3)3例表現(xiàn)為與FSGS不相關(guān)的非特異性慢性小管間質(zhì)改變，可見(jiàn)近端及遠(yuǎn)端小管萎縮。超微結(jié)構(gòu)觀(guān)察在腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)中可見(jiàn)異常線(xiàn)粒體蓄積。2011年，Emma等［11］指出，線(xiàn)粒體病腎臟受累者僅少數(shù)患者的腎足細(xì)胞或(和)腎小管上皮細(xì)胞中可見(jiàn)異常線(xiàn)粒體蓄積，多數(shù)患者并未觀(guān)察到類(lèi)似改變。

該患者臨床線(xiàn)粒體病診斷明確，又存在腎臟損害，且病理上可見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)異常線(xiàn)粒體的蓄積，從疾病一元化解釋來(lái)說(shuō)，可以考慮為線(xiàn)粒體所致的腎臟疾病。但需要注意的是:(1)腎臟疾病診斷并不能單純依賴(lài)于病理，也需要結(jié)合臨床考慮。該患者初始治療及復(fù)發(fā)后足量激素誘導(dǎo)治療均有效，而從線(xiàn)粒體病的發(fā)病機(jī)制來(lái)說(shuō)，是由于線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)及功能異常所致疾病，激素治療不可能使病情得到改善，文獻(xiàn)中對(duì)此也有報(bào)道［12，13］。(2)仔細(xì)分析腎活檢組織學(xué)及超微結(jié)構(gòu)學(xué)，也有與典型線(xiàn)粒體病腎臟損害相悖之處。線(xiàn)粒體病腎臟受累者光鏡下腎小球表現(xiàn)為FSGS，腎小管間質(zhì)慢性改變多見(jiàn);但該例患者腎小球未見(jiàn)節(jié)段硬化病變，并且有免疫復(fù)合物沉積，而腎小管間質(zhì)主要表現(xiàn)為急性病變。雖然超微結(jié)構(gòu)觀(guān)察到腎小管上皮細(xì)胞胞漿中異常線(xiàn)粒體的蓄積，但眾所周知，線(xiàn)粒體DNA環(huán)是裸露的，不似核DNA有組蛋白保護(hù)，且糾錯(cuò)能力差，本身易發(fā)生變異，在受到各種刺激后也容易出現(xiàn)損傷。腎小管上皮細(xì)胞的線(xiàn)粒體損害可以繼發(fā)于其他多種原因，如Ⅰ型酪氨酸血癥、藥物(異磷酰胺)、有毒物質(zhì)尤其是重金屬(如鎘)［14－16］。而且從線(xiàn)粒體形態(tài)上無(wú)法區(qū)分其損傷原因。因此，該例患者雖然腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)中可見(jiàn)腫脹且大小、形態(tài)各型的線(xiàn)粒體，但并不足以明確其腎臟損害與線(xiàn)粒體病相關(guān)。

前文已述，基因位點(diǎn)篩選除了應(yīng)用血液白細(xì)胞外，尚可用受累組織標(biāo)本檢測(cè)并分析其異質(zhì)率。根據(jù)Guéry等對(duì)于A(yíng)3243G位點(diǎn)突變線(xiàn)粒體病患者的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，血液白細(xì)胞中線(xiàn)粒體的異質(zhì)率在5%～25%，但不能預(yù)測(cè)腎臟是否受累，而腎臟標(biāo)本檢測(cè)異質(zhì)率在55% ～66%［2，10］。對(duì)于該患者，最確切的方法是對(duì)其腎臟組織標(biāo)本進(jìn)行基因位點(diǎn)篩選及異質(zhì)率檢測(cè)，如果確實(shí)存在與白細(xì)胞相同的位點(diǎn)突變，且異質(zhì)率可達(dá)文獻(xiàn)所報(bào)導(dǎo)的范圍，才可以明確腎臟病變與線(xiàn)粒體病相關(guān)。

該患者也能以二元論來(lái)解釋:(1)線(xiàn)粒體病診斷明確;(2)腎小球病變與線(xiàn)粒體病無(wú)關(guān)，是在IgAN(微小病變型)基礎(chǔ)上伴有不明確原因?qū)е碌哪I小管上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體損害。正如前文所述，我們更傾向于IgAN合并線(xiàn)粒體病的診斷。

通過(guò)這個(gè)病例，提醒我們?cè)谟^(guān)察腎小球病變的同時(shí)，也需要關(guān)注腎小管病變，對(duì)于一些特定疾病的診斷是非常有意義的。另外需要指出的是，1997年，Jansen等［17］報(bào)導(dǎo)糖尿病人群中A3243G突變的檢出率在1%。甚至有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)少數(shù)線(xiàn)粒體患者由于腎臟疾病伴有聽(tīng)力損傷而被誤診為Alport綜合癥［18］。線(xiàn)粒體病的發(fā)生率可能比目前報(bào)道的更高，這也提醒我們?cè)谂R床診療過(guò)程中應(yīng)重視其他系統(tǒng)損害的意義，警惕線(xiàn)粒體病的可能。

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