自噬與腎臟疾病

范 蕓 綜述 曾彩虹 審校

近10年隨著酵母模型和基因技術(shù)發(fā)展，人們對(duì)自噬分子機(jī)制和形態(tài)特點(diǎn)的研究逐漸深入。自噬是廣泛存在于真核細(xì)胞的一種溶酶體依賴性蛋白降解過(guò)程:由孤立雙層膜包裹部分胞質(zhì)及需降解的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)形成自噬體，與細(xì)胞內(nèi)溶酶體融合形成自噬性溶酶體，進(jìn)而降解自噬體內(nèi)膜結(jié)構(gòu)及其內(nèi)容物，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞器更新;在清除蛋白質(zhì)過(guò)程中產(chǎn)生游離氨基酸和脂肪酸再次供細(xì)胞利用，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。自噬作為一種細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，其異常可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生、發(fā)展(如腫瘤、腎臟疾病等)。近年來(lái)，眾多研究表明自噬在多種腎臟疾病進(jìn)程中可能發(fā)揮著重要作用，但其變化和作用機(jī)制尚不明確。本文就自噬及其在腎臟疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述。

自噬的分類

自噬主要包括微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬三種類型［1］。微自噬即溶酶體膜直接內(nèi)陷將底物包裹并降解的過(guò)程。巨自噬即自噬體包裹需降解的底物，與溶酶體融合形成自噬性溶酶體，最后底物由溶酶體內(nèi)水解酶降解的過(guò)程。分子伴侶介導(dǎo)的自噬即部分分子伴侶引導(dǎo)待降解蛋白轉(zhuǎn)入溶酶體降解的過(guò)程。本文中所指的自噬主要是巨自噬(以下簡(jiǎn)稱自噬)。

自噬的形成過(guò)程分四個(gè)階段［2］，(1)隔離膜形成:在各種自噬誘導(dǎo)因素刺激下，需降解的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)周圍形成隔離膜;(2)自噬體形成:隔離膜逐漸延伸，將需降解的胞質(zhì)成分完全包繞形成自噬體;(3)自噬性溶酶體形成:自噬體將其包裹物運(yùn)輸至溶酶體并與之融合形成自噬性溶酶體;(4)自噬體內(nèi)容物降解:自噬體與溶酶體融合后，自噬體內(nèi)膜及其內(nèi)容物被溶酶體中多種蛋白水解酶降解(圖1)。生理狀態(tài)下幾乎所有細(xì)胞都存在基礎(chǔ)水平自噬現(xiàn)象，參與調(diào)控生物體的生長(zhǎng)發(fā)育和細(xì)胞分化過(guò)程，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，降解蛋白質(zhì)產(chǎn)生氨基酸等供細(xì)胞再循環(huán)，清除未折疊或折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)，從而保護(hù)細(xì)胞，甚至可以抗饑餓、抗衰老、抑制腫瘤和清除微生物等。

圖1 自噬的形成過(guò)程［1，3］

信號(hào)調(diào)控

自噬是一種受嚴(yán)格調(diào)控的生理現(xiàn)象(圖2)［4，5］，在細(xì)胞正常生理活動(dòng)和疾病過(guò)程中具有重要作用，了解其分子機(jī)制對(duì)于研究或探索自噬與部分疾病的相互關(guān)系意義重大。

哺乳類雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路

mTOR下游通路 mTOR激酶是自噬的主要調(diào)節(jié)劑，在營(yíng)養(yǎng)充足如富含氨基酸和生長(zhǎng)因子時(shí)，細(xì)胞中mTOR被激活，阻斷自噬通路;而當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏，細(xì)胞處于饑餓環(huán)境時(shí)，mTOR活性受抑，解除對(duì)自噬通路的抑制。mTOR作為自噬抑制劑，激活后能抑制自噬相關(guān)基因或蛋白復(fù)合體的形成，包括Unc－51樣激酸酶(ULK)/自噬基因(Atg1)復(fù)合體和Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶(PI3K－Ⅲ)蛋白復(fù)合體，兩者都是自噬隔離膜形成的重要復(fù)合物。mTOR還可干擾促進(jìn)自噬形成的兩條關(guān)鍵通路——Atg8/微管相關(guān)蛋白1 輕鏈 3(LC3)通路和 Atg12－Atg5－Atgl6 通路。mTOR活化后還可調(diào)節(jié)兩個(gè)下游因子－核糖體S6蛋白激酶1(S6K1)和真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1(4EBP－1)，兩者是蛋白質(zhì)翻譯的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，影響相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯來(lái)抑制自噬。

mTOR上游通路 (1)PI3K－Ⅰ/蛋白激酶 B(Akt/PKB)信號(hào)通路:胰島素、生長(zhǎng)因子結(jié)合跨膜胰島素受體或酪氨酸激酶受體后，PI3K－Ⅰ/Akt信號(hào)被激活，抑制下游的結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物(TSC)來(lái)激活mTOR活性，發(fā)揮抑制自噬的作用。(2)AMP－依賴性蛋白激酶(AMPK)通路:AMPK是代謝性應(yīng)激(包括葡萄糖缺乏，缺氧，局部缺血或氧化應(yīng)激)下加強(qiáng)細(xì)胞自噬的重要因子。激活的AMPK通過(guò)直接磷酸化mTOR或激活TSC(TSC1/TSC2異源二聚體)抑制mTOR活性，從而達(dá)到增強(qiáng)自噬的目的。(3)氨基酸信號(hào)通路:氨基酸是自噬通路的主要終產(chǎn)物，部分氨基酸如丙氨酸、亮氨酸、谷氨酸鹽和苯丙氨酸同時(shí)也是自噬的重要調(diào)節(jié)因子。氨基酸通過(guò)負(fù)性調(diào)控自噬水平，從而更好的借助自噬來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

PI3K－Ⅰ:Ⅰ型磷脂酰肌醇3激酶;Akt/PKB:蛋白激酶B;TSC:結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物;AMPK:AMP－依賴性蛋白激酶;GTP:三磷酸鳥(niǎo)苷;Bcl－2:B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因2，Beclin1:酵母 Atg6同源物;PI3K－Ⅲ:Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶;HIF－1:低氧誘導(dǎo)因子1;IRE1:肌醇需酶1;PERK:PKR樣ER調(diào)節(jié)激酶;PKC:蛋白激酶C－JNK1:c－jun氨基酸末端激酶;eIF2α:真核細(xì)胞翻譯起始因子2α;BNIP3:腺病毒E1B19000相互作用蛋白3

B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因2(Bcl－2)－酵母Atg6同源物(Beclin1)通路 Beclin1是自噬過(guò)程中最重要的正調(diào)節(jié)因子，與PI3K－Ⅲ形成復(fù)合體調(diào)節(jié)其他Atg蛋白在自噬前體結(jié)構(gòu)即隔離膜中的定位，參與自噬體的形成。研究表明Bcl－2家族蛋白是缺血缺氧等多種疾病狀態(tài)下主要的非mTOR的自噬調(diào)節(jié)通路。Bcl－2是一種抗凋亡蛋白，定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜，在胞質(zhì)內(nèi)含量較少，Bcl－2結(jié)合到Beclin1的功能性結(jié)構(gòu)域上抑制Beclin1與PI3K－Ⅲ相互作用，影響自噬形成。其同源染色體Bcl－XL、Bcl－w，Mcl－1 也對(duì)自噬具有抑制作用。而 Bcl－2 家族中的唯 BH3域蛋白可破壞 Bcl－2/Bcl－Xl與 beclin1的結(jié)合，釋放beclin1誘導(dǎo)自噬形成。

細(xì)胞應(yīng)激通路 細(xì)胞應(yīng)激包括三方面:(1)缺氧:缺氧時(shí)線粒體內(nèi)的自噬水平增強(qiáng)，從而降低活性氧(ROS)，保持細(xì)胞完整性。低氧誘導(dǎo)因子1(HIF－1)是受控于細(xì)胞氧濃度變化的重要調(diào)節(jié)因子，在腎臟缺血缺氧的反應(yīng)調(diào)節(jié)中起重要調(diào)控作用。缺氧時(shí)，HIF－1 激活靶基因 BNIP3(Bcl－2 家族蛋白)，與beclin1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Bcl－2，釋放Beclin1激活自噬。另外，缺氧也可以通過(guò)AMPK－mTOR和蛋白激酶 C(PKC)－C－JunN－末端蛋白激酶(JNK1)信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬形成。(2)氧化應(yīng)激:ROS是細(xì)胞應(yīng)激中一種常見(jiàn)的自噬誘導(dǎo)劑，包括超氧陰離子、自由基和過(guò)氧化物等。氧化應(yīng)激時(shí)ROS可以抑制Atg4的蛋白酶活性，促進(jìn)Atg8/LC3的脂化來(lái)激活自噬。(3)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激:PERK［protein kinase(PKR)－like ER kinase］、IRE1(inositol requiring 1)是哺乳動(dòng)物內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)介導(dǎo)自噬形成的主要物質(zhì)［6，7］:①I(mǎi)RE1－XBP1/IRE1－JNK途徑:IRE1通路激活后釋放其核酸內(nèi)切酶的活性，導(dǎo)致XBP1 mRNA剪切，編碼有活性的轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)多種基因編碼Atg5、Atg7、Atg8和Atg19，促進(jìn)自噬。IRE1還可募集腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF－2)使下游的JNK磷酸化，激活JNK來(lái)誘導(dǎo)自噬形成。②內(nèi)質(zhì)網(wǎng)類似激酶(PERK)/真核細(xì)胞翻譯啟動(dòng)子2α(eIF2α)途徑:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)PERK磷酸化 eIF2α，上調(diào) Atg12 形成 Atg5－Atg12－Atg16 復(fù)合物，引起LC3的膜轉(zhuǎn)位誘發(fā)自噬［7］。

自噬與腎臟疾病

近年來(lái)，自噬在腫瘤及神經(jīng)系統(tǒng)方面研究廣泛，多種神經(jīng)退行性疾?。?－10］和腫瘤［11］均與自噬異常有關(guān)，但其在腎臟疾病中的相關(guān)研究較少。1983年，Berkenstam等［12］首次從大鼠腎臟皮質(zhì)中分離出自噬性囊泡。2003年，Asanuma等［13］發(fā)現(xiàn)自噬存在于足細(xì)胞的分化及損傷修復(fù)過(guò)程。2007年，Chien等［14］證實(shí)了自噬參與缺血－再灌注腎損傷的發(fā)生。近來(lái)自噬在腎臟疾病中的作用備受關(guān)注。

足細(xì)胞損傷及足細(xì)胞疾病 足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要組成部分，是分裂和增生能力較差的終末分化細(xì)胞，毒物、免疫損傷、感染和氧化應(yīng)激等均可使其足細(xì)胞損傷，使其功能障礙甚至凋亡［15］。足細(xì)胞數(shù)量減少，可作為預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的指標(biāo)之一［15，16］。足細(xì)胞損傷可導(dǎo)致多種疾病，臨床治療棘手，因此保護(hù)足細(xì)胞直接決定疾病轉(zhuǎn)歸。自噬激活是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制，使其免受多種有害應(yīng)激所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，保持細(xì)胞數(shù)量及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。已證實(shí)自噬對(duì)神經(jīng)細(xì)胞、足細(xì)胞等終末分化細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育很重要［3］，Mizushima 等［17］研究也證實(shí)足細(xì)胞中存在較高的基礎(chǔ)自噬，在饑餓時(shí)更明顯。

LC3－Ⅰ向LC3－Ⅱ轉(zhuǎn)變是自噬體形成過(guò)程中必不可少的階段，Asanuma等［13］利用永生的小鼠足細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)在未分化足細(xì)胞發(fā)育成成熟足細(xì)胞時(shí)LC3－Ⅰ向LC3－Ⅱ轉(zhuǎn)變，提示分化的足細(xì)胞較未分化足細(xì)胞自噬體增多。同時(shí)在氨基核苷嘌呤霉素(puromycin aminonucleoside，PAN)誘導(dǎo)腎損傷的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，在足細(xì)胞損傷恢復(fù)期出現(xiàn)LC3－Ⅰ向LC3－Ⅱ的轉(zhuǎn)變，推測(cè)自噬在足細(xì)胞的分化和損傷及恢復(fù)過(guò)程中起著重要的作用，但未進(jìn)一步研究自噬與足細(xì)胞分化及PAN誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷之間的機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)，腎功能逐漸下降，腎組織結(jié)構(gòu)發(fā)生相應(yīng)改變，包括足細(xì)胞丟失和腎小球硬化［18］，而衰老細(xì)胞或動(dòng)物模型中能觀察到自噬形成減少［19］，目前并不清楚衰老足細(xì)胞中自噬減少是由細(xì)胞外還是細(xì)胞內(nèi)通路介導(dǎo)。Hartleben等［20］特異性敲除足細(xì)胞自噬相關(guān)基因Atg5構(gòu)建了足細(xì)胞自噬缺乏的小鼠模型，模擬衰老足細(xì)胞的表型。隨著小鼠年齡增長(zhǎng)，足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)脂褐素增加、泛素化蛋白聚集、線粒體損傷及氧化蛋白負(fù)荷增加，從而表明自噬可清除蛋白聚集物對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。足細(xì)胞Atg5特異性敲除后，小鼠自噬功能減弱，使得高齡小鼠體內(nèi)氧化蛋白蓄積，出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和蛋白尿，最終導(dǎo)致足細(xì)胞損傷、丟失及腎小球硬化。與對(duì)照組相比，自噬缺乏的高齡小鼠局灶或球形硬化明顯增多。該作者還對(duì)微小病變性腎病(MCD)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)和膜性腎病(MN)等患者進(jìn)行觀察，均發(fā)現(xiàn)腎組織中自噬增高。這些結(jié)果都提示自噬在一定程度上能夠保護(hù)足細(xì)胞，自噬缺乏導(dǎo)致足細(xì)胞損傷及腎小球硬化加重。但也有研究報(bào)道自噬是Ⅱ型細(xì)胞程序性死亡程序，自噬的過(guò)度發(fā)生會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，促進(jìn)疾病的進(jìn)展［4］。所以對(duì)足細(xì)胞疾病中自噬作用的深入研究，有助于將自噬作為治療目標(biāo)，從而改善腎小球疾病及年齡相關(guān)的腎功能減退。

IgA腎病(IgAN)IgAN是我國(guó)最常見(jiàn)腎小球疾病，占原發(fā)性腎小球腎炎的45.3%，占總體腎小球疾病的33.2%［21］。IgAN臨床及病理表現(xiàn)不一，預(yù)后也存在差異，國(guó)外報(bào)道10年腎存活率為63%～96%［22］，我國(guó)為 85%［23］，因此如何評(píng)估 IgAN 的預(yù)后非常重要。Sato等［24］發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞自噬類型與IgAN的預(yù)后關(guān)系密切，足細(xì)胞有Ⅰ型和Ⅱ型兩類自噬。Ⅰ型自噬的自噬體(直徑約1 μm)內(nèi)包含較多致密的核糖體和少量的脂質(zhì)空泡，膜不完整，不能形成自噬體。Ⅱ型自噬的自噬體(直徑約3～8 μm)內(nèi)致密的核糖體較少但脂質(zhì)空泡較多，可完成自噬過(guò)程，有效地清除細(xì)胞內(nèi)損傷的蛋白質(zhì)及脂質(zhì)體。該作者還觀察了16例IgAN患者，每例均接受2～3次重復(fù)腎活檢，重復(fù)腎活檢自噬類型未發(fā)生改變，Ⅰ型自噬的IgAN患者大多數(shù)以中度腎小球系膜增生為主，伴輕～中度節(jié)段腎小球硬化，輕～中度腎小管萎縮，慢性化病變較Ⅱ型自噬為主的IgAN患者重，提示Ⅰ型自噬為主的IgAN患者疾病進(jìn)展快，預(yù)后較差［25］。

糖尿病腎病(DN)DN是最常見(jiàn)繼發(fā)性腎小球疾病之一，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，可進(jìn)展為終末期腎病。研究表明足細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變及其分子表達(dá)變化在DN蛋白尿的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，已知自噬與足細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有著密切聯(lián)系，提示足細(xì)胞自噬在DN中可能發(fā)揮了重要作用。也有研究報(bào)道缺氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激是DN的主要發(fā)病機(jī)制之一［26］，而營(yíng)養(yǎng)傳感通路如 mTOR、AMPK、沉默信息調(diào)節(jié)因子同源物1(Sirt1)信號(hào)通路也參與了DN的發(fā)?。?7］，這些通路同樣都是自噬形成的重要調(diào)控因素，說(shuō)明自噬可能是DN的發(fā)病機(jī)制之一，但具體機(jī)制不清楚。Kitada等［27］發(fā)現(xiàn)2型糖尿病模型Wistar大鼠(WFR組)腎組織可見(jiàn)p62/SQSTM1聚集，近端腎小管細(xì)胞出現(xiàn)線粒體損傷。而p62/SQSTM1主要通過(guò)自噬性溶酶體降解，提示W(wǎng)FR組腎組織中自噬通路受抑制。WFR組還觀察到Sirt1降低，Sirt1是自噬的正調(diào)節(jié)分子，這也從反面證實(shí)了WFR組自噬體形成減少。這些結(jié)果都表明DN存在自噬異常，但作用機(jī)制不明。Wu等［28］研究也發(fā)現(xiàn)自噬異常在早期DN發(fā)病中扮演了重要角色。

目前，DN中mTOR信號(hào)通路研究較多，mTOR信號(hào)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞體積的主要機(jī)制，其激活可能導(dǎo)致糖尿病患者足細(xì)胞肥大。研究表明糖尿病患者mTOR過(guò)度激活介導(dǎo)持續(xù)的信號(hào)刺激，導(dǎo)致足細(xì)胞功能退化、腎小球硬化及蛋白尿。mTOR為自噬的重要負(fù)性誘導(dǎo)劑，目前已經(jīng)證實(shí)mTOR信號(hào)通路參與了多囊腎、腎腫瘤及遺傳性腎小球疾病的發(fā)生，并與DN的蛋白尿及腎小球硬化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［29，30］。由此可推測(cè) mTOR－自噬通路可能成為腎小球疾病的主要標(biāo)記物之一。

自身免疫性腎臟病 抗腎小球基膜(GBM)腎炎，ANCA相關(guān)性血管炎及狼瘡性腎炎等自身免疫性腎病的發(fā)病率不低，自噬(體內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑之一)可能為機(jī)體提供了自身免疫刺激分子和自身抗原的來(lái)源。Anders等［31］認(rèn)為腎損傷后死亡細(xì)胞釋放的蛋白質(zhì)成分，如危險(xiǎn)信號(hào)相關(guān)分子模式(DAMPs)，作為免疫刺激因子可識(shí)別Toll樣受體(TLRs)和其他的固有免疫受體，促使細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，白細(xì)胞募集及組織重塑等。在腎小管上皮細(xì)胞或樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的DAMPs和病原相關(guān)分子模式(PAMPs)主要通過(guò)自噬途徑進(jìn)行降解。在自噬性溶酶體中，DAMPs和PAMPs可被細(xì)胞表面的TLRs和其他固有免疫受體識(shí)別，然后通過(guò)一系列蛋白質(zhì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活轉(zhuǎn)錄因子核因子 κB(NF－κB)和 Jun/Fos，從而有效地激活免疫反應(yīng)。若自噬性溶酶體內(nèi)的DAMPs或PAMPs是體內(nèi)的隱蔽抗原，通過(guò)識(shí)別TLRs和主要組織相容性復(fù)合物(MHC－Ⅰ或MHC－Ⅱ)成為自身抗原，就能導(dǎo)致免疫耐受缺失和自身免疫性疾病。

中毒性腎損傷 局部缺血、毒素、膿毒癥引起的急性腎損傷是典型的腎臟應(yīng)激表現(xiàn)，可導(dǎo)致腎臟細(xì)胞死亡、組織損傷及腎功能下降。Chien等［14］和Suzuki等［32］研究發(fā)現(xiàn)小鼠缺血再灌注腎損傷和人移植腎組織中自噬相關(guān)基因表達(dá)升高，證實(shí)存在自噬異常，但起保護(hù)作用還是致病作用存在爭(zhēng)議。順鉑是常用的化療藥物之一，具有明顯腎毒性，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡、壞死和急性腎損傷。Periyasamy－Thandavan 等［33］利用經(jīng)順鉑處理培養(yǎng)的人近端腎小管(RPTC)建立細(xì)胞應(yīng)激、損傷、死亡模型，在順鉑處理早期觀察到RPTC自噬的激活、自噬體增多，早于細(xì)胞凋亡及腎臟損傷:細(xì)胞經(jīng)順鉑處理數(shù)小時(shí)后即可以出現(xiàn)自噬，而在處理后12h內(nèi)未檢出細(xì)胞凋亡，說(shuō)明順鉑介導(dǎo)的自噬非凋亡所致或繼發(fā)于凋亡。抑制自噬顯著增加順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提示自噬在順鉑誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞早期損傷中發(fā)揮保護(hù)作用。在同一研究中，隨著順鉑處理時(shí)間延長(zhǎng)，C57BL/6小鼠腎組織中自噬性囊泡也在增加，進(jìn)一步在體內(nèi)證實(shí)了自噬對(duì)RTPC的保護(hù)作用。

環(huán)孢素A(CsA)廣泛用于預(yù)防器官移植后的急性排斥及治療自身免疫性疾病，但是長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致慢性腎臟損傷，包括間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮及腎小球硬化等病變。Pallet等［34］證實(shí)CsA通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活腎小管上皮細(xì)胞的自噬活性，在CsA處理早期自噬激活可起到保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞的作用，減輕CsA對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用。以上研究都提示自噬對(duì)腎小管上皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，為尋找保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞的研究提供了基礎(chǔ)。

展 望

自噬是貫穿于細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和生理病理活動(dòng)的重要過(guò)程，隨著對(duì)自噬研究的不斷深入，其在腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用日漸引起關(guān)注，但自噬以何種機(jī)制來(lái)引起或改善腎臟疾病尚不明了，因此對(duì)腎臟病中自噬作用機(jī)制的研究具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。已知敲除自噬相關(guān)基因，可增加細(xì)胞對(duì)放療的敏感度，為腫瘤治療提供新靶點(diǎn)。我們期望通過(guò)對(duì)自噬在腎臟疾病發(fā)生中的作用研究，為難治性腎臟疾病找到新臨床治療途徑。

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