宮頸癌疫苗“遲到”

今年25歲的何美霖決定過了龍年春節(jié)就去香港接種宮頸癌疫苗。

2008年，何美霖就聽說香港可以注射宮頸癌疫苗，“當時疫苗剛上市，所以有些顧慮，現(xiàn)在過了這么多年了，我覺得沒什么問題了?！?/p>

2012年1月，何美霖定居香港的姐姐剛剛注射過宮頸癌疫苗，并準備等女兒滿9歲后也去注射。何美霖此次本想帶著母親一起去香港接種疫苗，但母親已經(jīng)過了適用年齡，只好作罷。

世界首支針對癌癥的疫苗——宮頸癌疫苗佳達修（Gardasil）于2006年首先在美國上市，并隨后陸續(xù)登陸英國、澳大利亞等100多個國家及地區(qū)，其中包括中國的香港、澳門和臺灣，卻始終未進入中國大陸。

宮頸癌疫苗之所以“遲到”，是其尚未完成在中國的注冊審批程序。

2010年，在第九次全國子宮頸癌協(xié)作組工作會議上，默沙東(中國)有限公司（MSD，下稱默沙東公司）中國疫苗部總監(jiān)武阿妹表示，Gardasil在中國的Ⅲ期臨床試驗有望于2011年底之前完成，希望最快2012年拿到在中國大陸的上市許可。

但直到2012年初，宮頸癌疫苗在大陸地區(qū)的上市時間仍不確定。默沙東公司方面稱，Gardasil在中國大陸的Ⅲ期臨床試驗預(yù)計于2012年內(nèi)結(jié)束，正式上市時間則無法披露。

與此同時，國產(chǎn)宮頸癌疫苗也正處于前期臨床試驗過程中，正式投入使用尚需時日。

宮頸癌是全球第二大婦女常見惡性腫瘤，發(fā)展中國家更是這種疾病的重災(zāi)區(qū)，由于診治條件落后，每年有20萬人因此死亡，占全球因此死亡人數(shù)的80％。

按照中國衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù)，中國每年新增宮頸癌病例超過13萬人，死亡人數(shù)約為3萬人。

2011年10月，中國國務(wù)院常務(wù)會議通過的《疫苗供應(yīng)體系建設(shè)規(guī)劃》，已將宮頸癌疫苗列為鼓勵重點研發(fā)的六大類疫苗之一。

全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）預(yù)計，若不及時干預(yù)，未來發(fā)展中國家宮頸癌的死亡率將占到全球90％。2011年底，GAVI宣布加入宮頸癌疫苗推廣隊伍。到2015年，該組織將通過提供低價疫苗的方式，將疫苗引向九個低收入國家。

惡疾猛于虎

宮頸癌是世界上唯一被破解的癌癥，上世紀70年代，德國科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）發(fā)現(xiàn)了宮頸癌的病因，即人類乳頭瘤病毒（HPV）。

HPV病毒通過性行為傳播，在已發(fā)現(xiàn)的200多種類型的HPV病毒中，約71％的宮頸癌病例由HPV16型和HPV18型病毒引起。

目前研制成功的兩款宮頸癌疫苗，分別為默沙東公司生產(chǎn)的Gardasil，以及葛蘭素史克公司（GSK）生產(chǎn)的Cervarix。前者為四價苗，針對HPV6、HPV11、HPV16、HPV18四種病毒；后者為二價苗，免疫對象為HPV16型和HPV18型病毒。兩種疫苗都可以使接種者免患由上述幾種病毒引起的宮頸癌，保護率幾近100％。

疫苗注射作為一級預(yù)防手段，被世界公認為是消除疾病最有效的方法。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）將宮頸癌視為最有可能被消滅的癌癥。

不過，由于宮頸癌疫苗只可用于預(yù)防，對于已經(jīng)感染病毒的患者并無治療作用，因此，最佳接種人群是未發(fā)生過性行為的女性。有研究顯示，宮頸癌疫苗的保護效果隨著接種人群年齡的增長而急速下降，因此，女性在初潮前后接種效果最佳。

“理論上講，當然越早打越好，因為小孩子的免疫機制比大人好，打了疫苗產(chǎn)生的抗體會比大人高些?！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所副教授趙方輝解釋說，“一群女性，當然群體年齡越小，發(fā)生性行為的人數(shù)越少，疫苗的保護效果也就越好?！?/p>

當兩款疫苗被批準上市時，美國食品藥品管理局（FDA）標注的接種人群為9歲至26歲之間。并表示，據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，疫苗對于26歲以上的婦女不能起到有效的保護作用。

但是相較于Gardasil，Cervarix使用了一種特殊佐劑，從而有助于增強免疫反應(yīng)，延長疫苗的保護時間。目前，葛蘭素史克公司正在收集分析相關(guān)數(shù)據(jù)，準備向FDA遞交申請，證明26歲－45歲人群使用Cervarix同樣有效。澳大利亞現(xiàn)已批準Cervarix的適用范圍為：10歲－45歲的女性。

目前，宮頸癌疫苗已經(jīng)和流感、麻疹等疫苗一樣，被納入美國兒童疫苗項目（VFC）。家庭經(jīng)濟狀況不佳者，則可以通過聯(lián)邦基金獲取免費接種。

相較于發(fā)達國家，宮頸癌對發(fā)展中國家的侵襲更為嚴重。2011年11月刊載于《柳葉刀》的一項研究顯示，發(fā)展中國家的宮頸癌發(fā)病率逐年提升，僅2010年一年，就新發(fā)病例42.5萬人，而中國超過世界新發(fā)病例總數(shù)的四分之一。

中國受到HPV病毒感染的高峰群體，為40歲左右的中年婦女。根據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所教授喬友林調(diào)查，相較而言，美國的感染高峰出現(xiàn)在20歲左右女性人群。“這個情況很糟糕”喬友林說，“年輕的時候身體抵抗力強，感染高峰出現(xiàn)在這個階段，患病風險不大。而中國婦女到了30多歲開始感染率上升，由于免疫力減弱，排除病毒困難，造成持續(xù)感染，引發(fā)癌癥的可能性更大?！?/p>

與此同時，隨著性觀念的進一步開放，中國的感染率呈逐年遞增趨勢，性行為的提前，致使中國在20歲左右的年輕女性人群中又出現(xiàn)一個HPV感染的小高峰。

對于此種“雙高峰”的情況，喬友林表示，這對癌癥防控來說是個極大的挑戰(zhàn)。

目前，中國應(yīng)對宮頸癌的主要辦法是通過對HPV病毒的篩查，以實現(xiàn)早診早治，部分起到預(yù)防癌癥的作用。然而一個現(xiàn)實是，雖然近年來篩查力度逐漸加大，但是效果仍然欠佳，“宮頸癌的篩查在中國還處于初級探索階段，缺少一個系統(tǒng)的篩查規(guī)范?！壁w方輝說。

新藥審批“待遇”

就在眾多女性面臨宮頸癌威脅的時候，作為最有效預(yù)防手段的疫苗接種，卻一直沒有在中國大陸得到應(yīng)用。

根據(jù)中國《藥品進口管理辦法》，拿不到通關(guān)單的藥品一律不準入境，而獲得通關(guān)單的先決條件，是獲得中國藥監(jiān)局下發(fā)的《進口藥品注冊證》。該證相當于進口藥物在中國大陸的上市許可證。

自2006年至今，宮頸癌疫苗遲遲無法在大陸上市的原因，就是一直未獲得注冊證。

其實，在2006年6月Gardasil通過FDA的優(yōu)先審批(Priority review，該審批專用于那些被認為具有潛力給民眾健康帶來顯著好處的產(chǎn)品）時，默沙東公司即在多個國家遞交Gardasil的上市許可申請，其中亦包括中國大陸。同年，Gardasil在歐洲、澳大利亞、新西蘭等多個國家，以及中國的港、澳、臺地區(qū)獲準上市，大陸地區(qū)未列其中。WHO也推出了《HPV疫苗推廣準備手冊》，為國家間推廣宮頸癌疫苗提供政策支持。

宮頸癌疫苗在中國大陸受限于現(xiàn)行行業(yè)規(guī)定。根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》（下稱《藥管辦法》）規(guī)定，進口疫苗被批準在國內(nèi)上市以前，必須開展臨床試驗。并且，由于《藥管辦法》沒有對進口藥物的臨床試驗作出區(qū)別對待，其臨床試驗必須完全參照新藥研發(fā)的要求開展。

目前，中國的進口藥品注冊審批主要有三個環(huán)節(jié)，首先是申請者提出申請后，通過初審、藥品樣品檢測等環(huán)節(jié)后，報送國家藥監(jiān)局，符合規(guī)定者可獲得《藥物臨床試驗批件》；第二步，獲得《藥物臨床試驗批件》的申請者開展臨床試驗；第三步，臨床試驗結(jié)束后，申請人填寫《藥品注冊申請表》，由國家藥監(jiān)局評審中心再次組織專家對其進行評審。符合規(guī)定者，發(fā)給《進口藥品注冊證》，方才準許進口。

實際上，中國也有藥物的特殊審批政策。根據(jù)《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》，治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥可申請?zhí)厥鈱徟?，但對于如子宮頸癌疫苗這類對惡性腫瘤起到“預(yù)防作用”的藥品，是否適用于特殊審批，并無特別說明。

而且，即使藥品進入到特殊審批環(huán)節(jié)，也僅可縮短相關(guān)批件的申請時間，并不能縮短藥物臨床試驗的過程。

安全有效性疑惑

“進口疫苗必須在國內(nèi)重新開展臨床試驗，是出于安全性和有效性的考慮?！敝袊こ淘涸菏壳f輝向《財經(jīng)》記者表示。

在疫苗的四期臨床試驗中，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期屬于藥物研發(fā)階段，Ⅳ期屬于藥物上市后的跟蹤研究階段?！阿衿诳炊拘?，給少量健康人群注射藥物，觀察人群對藥物是否有過敏等不良反應(yīng)；Ⅱ期看劑量，對更多健康人群注射藥物，尋找最合適的注射劑量。”喬友林介紹，“這兩期試驗的主要目的就是驗證藥品的安全性。這部分試驗，一年到一年半就可以完成?！币虼?，如果需要證明藥品的安全性，Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗完全可以得出。

Ⅲ期臨床試驗的目的是驗證藥物的有效性。在更大樣本下，將人群分為兩組，一部分人注射藥物，一部分人注射并無藥效的安慰劑，參與試驗者均處于不知情狀態(tài)。通過長期隨訪調(diào)查，如果發(fā)現(xiàn)被注射藥物組不患病，未注射藥物組患病，便證明藥物有效。

實際上，默沙東公司和葛蘭素史克公司在宮頸癌疫苗研發(fā)階段，就曾在世界范圍內(nèi)開展過臨床試驗，目的就是為了驗證疫苗的安全性和有效性不會因人種不同而產(chǎn)生差異。

根據(jù)兩款疫苗的研究記錄，2002年至2004年間，Gardasil即在亞洲地區(qū)接受臨床試驗，結(jié)果為安全有效。2004年至2005年期間，Cervarix在中國臺灣地區(qū)進行了臨床試驗，結(jié)果也顯示安全有效。

衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)倫理專家委員會委員邱仁宗表示，進口藥物確需考慮不同人種對藥物的安全性和有效性可能產(chǎn)生影響。但是，宮頸癌疫苗已經(jīng)在臺灣、香港等地區(qū)開展過臨床試驗，從倫理學(xué)上考慮，此款疫苗推廣至華人使用并不存在問題。

國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心（下稱“國家試劑與疫苗中心”）主任、廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長夏寧邵亦對《財經(jīng)》記者表示，疫苗的人種差異影響很小。

然而，兩款宮頸癌疫苗的國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)，雖然可以作為向國家藥監(jiān)局申請注冊的依據(jù)，但是，并不能成為它們進口到中國大陸的通行證。

據(jù)了解，默東沙公司的Gardasil在2007年開始在中國大陸進行I期臨床試驗；2009年進入III期臨床試驗。葛蘭素史克公司的Cervarix也正在進行臨床試驗。

負責兩款疫苗臨床試驗的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所趙方輝、王少明等學(xué)者，則對《財經(jīng)》記者表示，Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗表明，宮頸癌疫苗滿足安全性要求；而已經(jīng)開展了兩年多的Ⅲ期臨床試驗，也可以證明疫苗在抗HPV感染方面有效。

但是，按照中國國家藥監(jiān)局的相關(guān)規(guī)定，完成所有試驗，還需要兩年左右的時間。

因此，即使最樂觀地估計，宮頸癌疫苗至少要到明年或后年才能在中國大陸上市。到那時，其上市時間已較其他國家晚了7年－8年。

疫苗國產(chǎn)仍需時日

其實在默沙東、葛蘭素史克的宮頸癌疫苗問世后，部分宮頸癌高發(fā)的發(fā)展中國家，也“加速”了各自的疫苗研發(fā)進程。

印度疫苗生產(chǎn)商Shantha生物技術(shù)公司，曾于2007年宣布在研發(fā)一種不到Gardasil或Cervarix價格十分之一的廉價宮頸癌疫苗。不過2009年，Shantha被另一世界醫(yī)藥巨頭賽諾菲（Sanofi）公司收購了78％的股權(quán)。目前這種廉價疫苗仍未投入使用。

而在中國，也有數(shù)家機構(gòu)正在研發(fā)各自的宮頸癌疫苗。

其中的領(lǐng)先者即為夏寧邵領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合研究團隊，其研究成果為一款基于大腸桿菌表達系統(tǒng)的宮頸癌疫苗。這種疫苗與葛蘭素史克公司的Cervarix一樣，屬于HPV16、HPV18兩價苗。

但是因為基于大腸桿菌表達系統(tǒng)，相較于Gardasil采用的釀酒酵母表達系統(tǒng)以及Cervarix采用的昆蟲細胞表達系統(tǒng)而言，這種國產(chǎn)疫苗成本更低。“不過前期研發(fā)投入的經(jīng)費會更多。”夏寧邵說。

據(jù)夏寧邵介紹，其研究的宮頸癌疫苗目前正在進行Ⅱ期臨床試驗的數(shù)據(jù)收集及分析工作，預(yù)計2012年5月－6月可完成Ⅱ期臨床試驗。

這款疫苗的投資人養(yǎng)生堂有限公司董事長鐘則告訴《財經(jīng)》記者，即使樂觀地估計，國產(chǎn)宮頸癌疫苗完成全部Ⅲ期臨床試驗，仍需要三年左右的時間。

但在新藥研發(fā)中，III期臨床試驗失敗的情況并不鮮見。那么，國產(chǎn)疫苗的命運將會如何呢？一位業(yè)內(nèi)專家向《財經(jīng)》記者表示，其失敗的可能性不大，HPV疫苗的制作工藝已經(jīng)被默沙東和葛蘭素史克破解，他們研發(fā)疫苗后，必須公開部分資料以共享新的發(fā)現(xiàn)，根據(jù)這些公開資料，疫苗完全可以仿制。國產(chǎn)疫苗只是更改了表達體，并沒有什么區(qū)別。