CRO藥物研發(fā)一體化信息平臺建設(shè)

楊玻琍 曹云 丁巖冰 趙玉明

專業(yè)研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)（Contract Research Organization，簡稱CRO）始于歐美，指大型制藥企業(yè)將部分研發(fā)環(huán)節(jié)外包以提高效率，同時能節(jié)省30%～50%的成本。由于藥物研發(fā)是高度復(fù)雜的過程，期間會產(chǎn)生海量數(shù)據(jù)，而目前對這些數(shù)據(jù)的存取、搜索和整合工具十分有限，因此建立研發(fā)一體化服務(wù)平臺刻不容緩。尚華醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)集團(tuán)IT部在上海市科技委員會的支持和贊助下建設(shè)起CRO藥物研發(fā)一體化信息平臺，對業(yè)內(nèi)具有一定的借鑒作用。

藥物研發(fā)一體化已成為專業(yè)研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)（CRO）服務(wù)內(nèi)容中的重要組成部分。面對研發(fā)過程中產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，尚華醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)集團(tuán)IT部研究并建立起以數(shù)據(jù)整合、挖掘、文獻(xiàn)查詢以及文檔共享為核心功能的綜合信息平臺，消除了部門間的數(shù)據(jù)孤島，從而更好地服務(wù)于藥物研發(fā)過程。

醫(yī)藥CRO發(fā)展現(xiàn)狀

近十年來，全球各大制藥公司面臨研發(fā)成本不斷提高，同時市場上的專利藥品逐漸超過專利保護(hù)期的不利局面。面對挑戰(zhàn)，各制藥公司大多采取提高生產(chǎn)效率、加快新藥開發(fā)的策略保持自身競爭力。以往，將研發(fā)項(xiàng)目外包給CRO被制藥公司視為一種降低成本或提供額外服務(wù)的短期策略，而現(xiàn)在則成為提高制藥公司核心研發(fā)競爭力，甚至提高其整體研發(fā)性能的最佳途徑。

近年來，在亞太地區(qū)特別是中國和印度，CRO處于高速成長階段。一方面是由于新興市場近十年的經(jīng)濟(jì)發(fā)展速度高于全球平均水平，跨國制藥公司逐漸將其作為產(chǎn)品銷售的重要增長點(diǎn)，投入了大量資金和資源開展業(yè)務(wù)。另一方面，新興市場的人力資源成本遠(yuǎn)低于歐美地區(qū)，吸引了各大制藥公司和生物醫(yī)藥公司紛紛將部分研發(fā)項(xiàng)目外包到中國和印度。這些變化促使中國和印度的CRO企業(yè)高速發(fā)展。伴隨著CRO企業(yè)的發(fā)展壯大，CRO提供的服務(wù)也從單純的藥化研究，逐步擴(kuò)展到生物活性檢測、腫瘤學(xué)研究、代謝病研究、大分子/抗體藥物研發(fā)、高級中間體合成，以及臨床測試的各期研究之中，CRO企業(yè)也隨之形成了各個領(lǐng)域的技術(shù)及服務(wù)團(tuán)隊(duì)。

當(dāng)下，越來越多的客戶提出研發(fā)一體化服務(wù)需求，即客戶提供一個研發(fā)靶點(diǎn)給CRO公司，CRO公司提供從化學(xué)、生物、藥代藥動、毒理，以至工藝開發(fā)和生產(chǎn)等不同專業(yè)領(lǐng)域和研發(fā)階段的一條龍服務(wù)。根據(jù)波士頓咨詢公司的預(yù)測，未來5年，順應(yīng)客戶需求，中國CRO必將逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榫邆溲邪l(fā)一體化服務(wù)的企業(yè)。

由于藥物研發(fā)高度復(fù)雜，會產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，因此研發(fā)一體化服務(wù)對CRO企業(yè)的IT部門而言是一個巨大挑戰(zhàn)。且目前能對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行存取、搜索和整合工具有限。在國內(nèi)發(fā)展比較成熟的醫(yī)藥CRO中，尚華醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)集團(tuán)（以下簡稱“尚華公司”）是領(lǐng)頭企業(yè)之一。目前尚華公司為全球制藥及生物公司提供的服務(wù)包括化學(xué)、生物及臨床前研究、藥物開發(fā)和生物制藥，并從2007年就開始致力為客戶提供完整研發(fā)一體化服務(wù)（見圖1）。

圖1 尚華醫(yī)藥研發(fā)一體化服務(wù)平臺

從圖1可以看出，研發(fā)一體化服務(wù)與某個項(xiàng)目相關(guān)的數(shù)據(jù)來源于化學(xué)、生物、臨床前研究等不同領(lǐng)域和研發(fā)階段。通過對研發(fā)部門的走訪，IT人員了解到在項(xiàng)目中普遍存在的問題是同一個化合物的化學(xué)特性數(shù)據(jù)或生物ADME和TOX數(shù)據(jù)分布在不同部門，以不同格式保存在不同的系統(tǒng)平臺中，存在著信息孤島。因此信息不能在部門或研究人員之間快速傳遞，給研發(fā)帶來極大不便，對進(jìn)行數(shù)據(jù)處理也有很大影響。并且在研發(fā)的各個階段，還存在研發(fā)人員耗費(fèi)大量時間做文獻(xiàn)查詢、缺乏與客戶交流的安全平臺等問題。

解決方案

為配合尚華公司研發(fā)一體化服務(wù)，IT部從2010年開始籌劃建立數(shù)據(jù)整合、數(shù)據(jù)挖掘、信息查詢和信息共享綜合平臺（以下簡稱“平臺”）以支持研發(fā)一體化服務(wù)項(xiàng)目。平臺的建立通過四個步驟完成。

建立數(shù)據(jù)倉庫。從2010年開始，IT部門對尚華公司化學(xué)、生物和其他部門所使用的專業(yè)軟件和數(shù)據(jù)現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查，得出各部門研發(fā)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)類型（見表1）。

這些數(shù)據(jù)的采集和儲存分布在不同專業(yè)軟件系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫中。因?yàn)橄到y(tǒng)之一的CambridgeSoft系統(tǒng)已保存了部分重要的化合物信息，并且其應(yīng)用系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫具有開發(fā)擴(kuò)展性強(qiáng)的特點(diǎn)，IT人員決定逐步將化學(xué)、生物研發(fā)數(shù)據(jù)均加載到CambridgeSoft系統(tǒng)中，以其為基礎(chǔ)擴(kuò)展建立數(shù)據(jù)倉庫，同時建立數(shù)據(jù)整合系統(tǒng)，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。原有CambridgeSoft系統(tǒng)僅保存化合物的結(jié)構(gòu)、純度等化學(xué)特性，IT技術(shù)人員將生物Assay、DMPK、ADME和In vivo TOX等信息也載入其中。為實(shí)現(xiàn)這個過程，IT部根據(jù)尚華公司業(yè)務(wù)特點(diǎn)對CambridgeSoft系統(tǒng)進(jìn)行了部分二次開發(fā)，如在系統(tǒng)里增加了各部門均能識別的字段，加快數(shù)據(jù)查詢速度，實(shí)現(xiàn)整合。至此，研發(fā)人員不僅能在CambridgeSoft系統(tǒng)下看到化合物的化學(xué)特性，也能看到相關(guān)生物檢測和活性數(shù)據(jù)。

計(jì)算化學(xué)工具開發(fā)及數(shù)據(jù)挖掘。在實(shí)現(xiàn)了數(shù)據(jù)整合的基礎(chǔ)上，IT技術(shù)人員考慮如何更有效地利用數(shù)據(jù)。尚華公司計(jì)算化學(xué)部門由資深計(jì)算化學(xué)專家組成，具有最新軟件如Schrdinger和Seurat系統(tǒng)。Schrdinger以及Seurat產(chǎn)品可以在不改變當(dāng)前基礎(chǔ)架構(gòu)的情況下，從不同類型數(shù)據(jù)庫獲取不同格式的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。解決方案的第二個步驟就是把計(jì)算化學(xué)對數(shù)據(jù)特性的預(yù)測功能與CambridgeSoft系統(tǒng)結(jié)合起來。IT技術(shù)人員在CambridgeSoft系統(tǒng)開發(fā)了一個系統(tǒng)接口，憑借這個接口調(diào)用Schrdinger系統(tǒng)Qikprop模塊來預(yù)測化合物的ADME參數(shù)，使預(yù)測結(jié)果在CambridgeSoft系統(tǒng)中展示。通過以上過程，計(jì)算化學(xué)人員可直接從CambridgeSoft系統(tǒng)獲取數(shù)據(jù)，而研發(fā)人員可在系統(tǒng)里查看到經(jīng)過計(jì)算化學(xué)預(yù)測功能處理后的計(jì)算結(jié)果，為計(jì)算化學(xué)人員和研發(fā)人員提供了有效幫助。

經(jīng)過以上兩個步驟，CambridgeSoft系統(tǒng)獲取保存了化合物的化學(xué)和生物數(shù)據(jù)，為對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行化合物結(jié)構(gòu)活性分析提供了數(shù)據(jù)挖掘的基礎(chǔ)。而且化學(xué)研發(fā)人員可通過Seurat調(diào)用Schrdinger的Core Hopping應(yīng)用程序替換已知小分子母核骨架，設(shè)計(jì)出具有獨(dú)立知識產(chǎn)權(quán)的新分子結(jié)構(gòu)。

信息查詢及文獻(xiàn)檢索功能。信息查詢及文獻(xiàn)檢索用于研發(fā)的各個階段，研發(fā)人員為摸索方法、提高效率，通過查詢大量文獻(xiàn)和市場資料來獲取知識和靈感。IT人員全盤排摸市場上制藥領(lǐng)域的付費(fèi)文獻(xiàn)查詢網(wǎng)站，發(fā)現(xiàn)付費(fèi)文獻(xiàn)價(jià)格約在每篇10至40美元之間。同一篇文獻(xiàn)可能在不同時間被不同研發(fā)人員重復(fù)查詢，造成資金浪費(fèi)和外網(wǎng)帶寬資源浪費(fèi)。同時，為查找一篇文獻(xiàn)，研發(fā)人員可能需要到多個不同專業(yè)網(wǎng)站上進(jìn)行搜索，費(fèi)時費(fèi)力。因而如何為研發(fā)人員提供更便捷全面的文獻(xiàn)檢索方法成為綜合平臺建設(shè)重要的組成部分。

尚華公司現(xiàn)建成的文獻(xiàn)資料庫已收錄大量相關(guān)領(lǐng)域的重要文獻(xiàn)，并與外網(wǎng)資源整合為一體。研發(fā)人員可先通過內(nèi)網(wǎng)查詢文獻(xiàn)，如未能搜索到滿意的結(jié)果，再通過外網(wǎng)查詢。這樣即可加快使用者的查詢速度，也可節(jié)省網(wǎng)絡(luò)資源和經(jīng)費(fèi)。同時，利用微軟SharePoint FAST Server能夠用專業(yè)語言進(jìn)行搜索，使公司內(nèi)部文獻(xiàn)庫檢索速率提高了約三倍。

文檔交流平臺建立。研發(fā)項(xiàng)目的每一步進(jìn)展都需要與客戶及時交流，因此綜合平臺應(yīng)具有協(xié)同工作的功能。經(jīng)過測試不同工具，IT技術(shù)人員了解到微軟SharePoint文檔管理功能可以實(shí)現(xiàn)對文檔的管理，包括上傳、修改、版本控制、審批、用戶權(quán)限管理和登陸記錄、流轉(zhuǎn)、協(xié)作等。其建立基于獨(dú)立數(shù)據(jù)庫站點(diǎn)，數(shù)據(jù)傳輸經(jīng)過SSL通道加密，保證了安全性。通過為不同客戶申請域名、設(shè)置不同賬戶和權(quán)限等方法，也能很好控制對文檔的訪問和審計(jì)。文檔交流平臺的建立使CRO項(xiàng)目管理更加簡單透明。

經(jīng)過近兩年的調(diào)研和開發(fā)，IT部門初步完成了結(jié)合Cambridgesoft、Schrdinger、Seurat、SharePoint文檔管理以及FAST檢索功能集一體的綜合平臺（見圖2）。

平臺的主要流程包括登錄CambridgeSoft系統(tǒng)注冊化合物，取得結(jié)構(gòu)式和其他化學(xué)特性，導(dǎo)入生物檢測活性信息；化合物信息自動上傳到Schrdinger系統(tǒng)，系統(tǒng)自動調(diào)用計(jì)算軟件Schrdinger的Qikprop模塊預(yù)測化合物類藥性質(zhì)參數(shù)；得到的預(yù)測結(jié)果自動傳回CambridgeSoft系統(tǒng)，并從中導(dǎo)出化合物數(shù)據(jù)信息到Seurat系統(tǒng)做結(jié)構(gòu)活性分析；在Seurat界面用圖表形式直觀再現(xiàn)分子母核上已有的取代基因，預(yù)測其藥物構(gòu)效關(guān)系趨勢，指導(dǎo)藥物化學(xué)機(jī)理研究。并且，從Seurat可直接打開Schrdinger軟件的Maestro界面，調(diào)用其中Core Hopping應(yīng)用程序可為需要替換已知小分子母核骨架的用戶提供不可或缺的工具。而將CambridgeSoft里的化合物信息導(dǎo)入文檔交流平臺，可與平臺里的項(xiàng)目信息進(jìn)行整合。整個研發(fā)過程中的文獻(xiàn)檢索和信息查詢則依托FAST工具加以運(yùn)作。

案例分析

酶選擇性抑制劑項(xiàng)目。酶選擇性抑制劑項(xiàng)目是一體化藥物研發(fā)項(xiàng)目，集合了化學(xué)、生物、藥代藥動、毒理、工藝開發(fā)和生產(chǎn)等過程?？蛻糁惶峁┭邪l(fā)靶點(diǎn)，即選擇性的抑制組蛋白乙?；竵磉_(dá)到治療癌癥的效果。目前，本項(xiàng)目的先導(dǎo)化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床二期研究。在綜合信息平臺上，能快速并準(zhǔn)確找到合成的500個左右化合物，包括化合物的結(jié)構(gòu)、純度、存儲量以及生物的Assay、DMPK、ADME和In vivo TOX?；瘜W(xué)部可以在尚華公司的文獻(xiàn)資料庫中快速查找文獻(xiàn)，如果未能搜索到，還可通過FAST檢索及時從公司外部文獻(xiàn)庫查詢到所需文獻(xiàn)。通過將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Seurat系統(tǒng)做結(jié)構(gòu)活性分析，化學(xué)研發(fā)人員獨(dú)立發(fā)現(xiàn)新的選擇性構(gòu)效關(guān)系特點(diǎn)，從而設(shè)計(jì)并找到第二個先導(dǎo)化合物。目前項(xiàng)目已順利結(jié)束臨床前階段研究，通過綜合信息平臺中的文檔交流平臺，數(shù)據(jù)已安全傳輸給了客戶，整體溝通有效快捷。

離子通道受體治療實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎項(xiàng)目。離子通道受體治療實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎項(xiàng)目在臨床神經(jīng)免疫學(xué)的研究中具有重要意義。此前項(xiàng)目通過應(yīng)用Excel數(shù)據(jù)表進(jìn)行分析與共享，十分繁瑣。化學(xué)研發(fā)人員利用綜合信息平臺后，通過對不同數(shù)據(jù)整合，能快速與客戶共享數(shù)據(jù)。且CambridgeSoft系統(tǒng)里保存了大量化合物信息，只需登入，就能方便地了解到化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、特性數(shù)據(jù)以及生物活性數(shù)據(jù)，極大提高了效率，得到了客戶的認(rèn)可。

經(jīng)過兩年的努力，尚華醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)集團(tuán)IT部門現(xiàn)已完成藥物研發(fā)一體化信息綜合平臺的初步建設(shè)，這一平臺為尚華公司研發(fā)一體化項(xiàng)目服務(wù)產(chǎn)生了積極的效果。平臺未來的擴(kuò)展計(jì)劃包括計(jì)算化學(xué)工具軟件的延伸、文獻(xiàn)查詢工具功能擴(kuò)展等，未來還將與其他研發(fā)業(yè)務(wù)平臺整合，從而提高信息平臺的整體利用率。