阿德福韋酯聯(lián)合抗纖方治療對(duì)慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化指標(biāo)的影響

黃春合　覃后繼　何延專　黃其文　黃美金　覃雪英

【摘要】 目的 探討阿德福韋酯聯(lián)合抗纖方治療對(duì)慢性乙型肝炎患者血清纖維化指標(biāo)影響。方法 選擇100例慢性乙型肝炎患者，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組50例應(yīng)用阿德福韋酯治療；治療組50例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用抗纖方。兩組均予以一般保肝及對(duì)癥治療，療程均為6個(gè)月。觀察兩組總有效率、肝功能變化，檢測(cè)并比較兩組治療前后血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（ⅢPC）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、層粘蛋白（LN）的含量。結(jié)果 治療組總有效率為94.0%，明顯高于對(duì)照組的78.0%（P<0.05）。治療后兩組的TBIL、ALT、AST值均較治療前顯著改善（P<001），其中治療組TBIL、AST值的改善程度顯著好于對(duì)照組（P<001）。治療后兩組的HA、LN、ⅣC、ⅢPC值均較治療前顯著改善（P<0.01），治療組的改善程度顯著好于對(duì)照組（P<0.01）。結(jié)論 阿德福韋酯聯(lián)合抗纖方治療能更好的改善患者臨床癥狀，更有利于肝功能的恢復(fù)，更好地抑制肝臟的炎癥反應(yīng)，改善肝臟微循環(huán)，控制肝纖維化，改善肝臟病理組織。

【關(guān)鍵詞】 慢性乙型肝炎；阿德福韋酯；抗纖方；纖維化指標(biāo)

肝纖維化是肝臟對(duì)各種不同的病因所引起的慢性損傷共有的反應(yīng)，是慢性肝炎的病理過(guò)程，是肝硬化甚至肝癌形成的必然過(guò)程，慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝硬化的年發(fā)生率估計(jì)為2.1%[1]，減輕和阻斷肝纖維化過(guò)程，是治療慢性肝炎的重要手段。目前臨床上沒(méi)有特效藥物能夠有效阻止肝纖維化的發(fā)展。近年研究表明，肝纖維化甚至肝硬化在去除病因，經(jīng)過(guò)積極恰當(dāng)治療后可以逆轉(zhuǎn)。阿德福韋酯片雖然起效較慢，但因其具有耐藥突變率低、價(jià)格較低的特點(diǎn)而被臨床廣泛應(yīng)用。某些抗肝纖維化西藥如干擾素、秋水仙堿、已酮可可堿等因療效差且副作用大而在臨床應(yīng)用中受到限制，以活血化瘀為主的中醫(yī)中藥對(duì)肝纖維化的治療越來(lái)越受到關(guān)注。我們用阿德福韋酯聯(lián)合抗纖方治療50例慢性乙型肝炎患者，觀察臨床總有效率、肝功能改變并檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料和方法

1.一般資料 我院2011年2月至12月門(mén)診或住院病人，符合2000年西安學(xué)術(shù)會(huì)議制定的病毒性肝炎防治方案的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]者100例。男性68例，女性32例，年齡23～56（平均38）歲，病情程度：慢性輕度肝炎33例，慢性中度肝炎67例。將入選病例隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組50例，男30例，女20例，病情程度：慢性輕度11例，慢性中度34例。治療組50例，男38例，女12例，病情程度：慢性輕度12例，慢性中度33例。兩組患者的性別、年齡以及臨床分型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療前兩組患者的ALT、AST、TBIL和血清纖維化指標(biāo)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。因在治療中考慮到肝功能損害較嚴(yán)重者，口服中草藥可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)或不能完成全程治療，本組病例不包括慢性重度及重型肝炎，也排除合并其它病毒性肝炎以及其它肝臟疾病。

2.治療方法 對(duì)照組：應(yīng)用阿德福韋酯片10 mg口服抗病毒，每天1次，藥物由天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司提供。治療組：在阿德福韋酯治療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗纖方治療，抗纖組方為：茵陳16 g、鱉甲15 g、香附10 g、黃芪10 g、當(dāng)歸8 g、澤瀉10 g、莪術(shù)8 g、茯苓10 g、生地15 g 赤芍20 g、青皮10 g、雞骨草10 g，白芍10 g、龍丹6 g、柴胡10 g、草果仁10 g、檳榔30 g、枸杞子10 g、酸棗仁10 g、丹參10 g、黃柏6 g、知母8 g、黃芩10 g、甘草10 g。中藥服法：每日1劑，水煎服，一日2次，藥飲來(lái)自我院中藥房。兩組均予以相同的一般保肝及對(duì)癥治療。兩組治療療程為6個(gè)月。

3.觀察內(nèi)容 檢測(cè)兩組治療前后血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（ⅢPC）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、層粘蛋白（LN）含量變化和肝功能的變化。肝功能檢測(cè)：總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）三個(gè)指標(biāo)。觀察治療結(jié)束時(shí)兩組的總有效率。

4.療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[3]擬定。顯效為四項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)中有兩項(xiàng)以上測(cè)定值較治療前下降≥50%或恢復(fù)正常，肝功能基本恢復(fù)正常，癥狀及體征改善；有效為四項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)中有任何兩項(xiàng)測(cè)定值較治療前下降≥25%，肝功能指標(biāo)、癥狀、體征有改善；無(wú)效為未達(dá)以上有效指標(biāo)者。顯效+有效合計(jì)為總有效。

5.檢測(cè)方法 膽紅素檢測(cè)采用釩酸鹽法，血清酶檢測(cè)采用速率法，試劑盒均由德國(guó)歐泰克公司提供，按說(shuō)明書(shū)操作；血清纖維化指標(biāo)檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法，試劑由深圳新產(chǎn)業(yè)公司提供，按說(shuō)明書(shū)操作。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-±s）表示，組內(nèi)資料前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用絕對(duì)數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)分組資料的比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討論

慢性病毒性肝炎是肝硬化的主要原因，而肝纖維化是肝硬化的共同途徑。肝纖維化是指在病因作用下肝細(xì)胞發(fā)生炎癥壞死時(shí)，肝臟纖維結(jié)締組織異常增生的病理過(guò)程，如該過(guò)程不能阻斷，進(jìn)一步發(fā)展則導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)改變，假小葉形成，即為肝硬化。肝纖維化發(fā)生的機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)在大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肝星狀細(xì)胞（HSC）及其活化形式——肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的重要來(lái)源。肝纖維化分三個(gè)階段即炎癥前階段、炎癥階段、炎癥后階段，肝細(xì)胞損傷后釋放各種因子，啟動(dòng)了HSC的活化，隨著肝細(xì)胞的進(jìn)一步壞死，白細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，加重了肝損害，在各種因子作用下，HSC向肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，不斷促使ECM分泌、沉積，促進(jìn)肝纖維化向前發(fā)展[4]。在臨床上，肝炎病毒感染后，發(fā)生肝纖維化的時(shí)間長(zhǎng)短并不一致，短則數(shù)月，長(zhǎng)可達(dá)數(shù)十年。有研究證明，慢性病毒性肝炎纖維化的發(fā)生率為59.6%，最終發(fā)展為肝硬化的概率為25.0%～40.0%[5]。故早期干預(yù)、阻止肝纖維化的發(fā)展是預(yù)防慢性肝炎發(fā)展為肝硬化的關(guān)鍵性治療。

目前在積極去除病因治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化的藥物也是病毒性肝炎治療的關(guān)鍵。近年來(lái)核甘（酸）類似物抗病毒藥物在臨床上被廣泛應(yīng)用，其有效的病毒抑制作用，阻斷了肝組織病理?yè)p害的根本原因，減輕了肝纖維化程度[6]。阿德福韋酯因其價(jià)格相對(duì)較低而被廣泛使用，是臨床常用的抗病毒藥物。阿德福韋酯通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺甘三磷酸底物，使HBVDNA鏈的延長(zhǎng)終止，從而抑制HBVDNA的復(fù)制而減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，降低肝臟纖維化的發(fā)生率[7]，同時(shí)阿德福韋酯也具有免疫調(diào)節(jié)作用[8]。國(guó)內(nèi)外的研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋酯治療，其安全性好，耐受性高，有改善肝臟病理組織學(xué)療效，降低HBVDNA水平，提高乙肝血清轉(zhuǎn)換，明顯改善肝功能。中醫(yī)認(rèn)為，慢性肝炎肝纖維化多在脾虛氣弱或肝腎隱性虛乏的前提下，受濕熱疫毒之邪造成，其病機(jī)為正氣不足，毒邪內(nèi)侵，羈留肝臟，導(dǎo)致病毒性肝炎諸癥。故中醫(yī)治療慢性乙型肝炎是以久病成瘀理論為基礎(chǔ)的，肝藏血，主疏泄，肝臟受邪，疏泄不利，必致氣郁，氣郁則血滯不行，日久成瘀。近年的中醫(yī)治療肝臟纖維化以活血化瘀為主，其在抗肝纖維化中有改善肝微循環(huán)、抑制肝臟炎癥、抑制肝星狀細(xì)胞活化與增殖、調(diào)節(jié)膠原合成與降解、抗氧化作用等，丹參、赤芍、川芎、地龍、丹皮、澤蘭等對(duì)活血化瘀分別有不同作用[9]。尤紅等人[10]用活血化瘀中藥方對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化進(jìn)行觀察，可不同程度減輕肝纖維化的發(fā)展，也可使已形成肝硬化者肝纖維化明顯逆轉(zhuǎn)。本抗纖方中鱉甲、丹參、莪術(shù)、赤芍、檳榔等有活血消堅(jiān)化瘀功效，黃芪、香附、草果仁、酸棗仁、生地等有理氣、開(kāi)脾、補(bǔ)腎、消食等功效，故本方具有清肝解毒、開(kāi)脾理氣消食、活血消堅(jiān)化瘀之功效。

本研究應(yīng)用阿德福韋酯聯(lián)合抗纖方治療慢性乙型肝炎，治療組總有效率為94.0%，明顯高于對(duì)照組78.0%（P<0.05）。說(shuō)明阿德福韋酯聯(lián)合抗纖方治療的療效優(yōu)于單用阿德福韋酯。在肝功能改善方面，治療后兩組的TBIL、ALT、AST值均較治療前顯著改善（P<0.01），其中治療組TBIL、AST值的改善程度顯著好于對(duì)照組（P<0.01）。在降低血清肝纖維化指標(biāo)中，治療后兩組的HA、LN、ⅣC、ⅢPC值均較治療前顯著改善（P<0.01），治療組的改善程度顯著好于對(duì)照組（P<0.01）。顯示出治療組抗肝纖維化效果更明顯，這可能與療程較短有關(guān)，我們期待更長(zhǎng)療程來(lái)證明。

本研究結(jié)果表明，阿德福韋酯聯(lián)合抗纖方治療能更好地改善患者臨床癥狀，更有利肝功能的恢復(fù)，更好抑制肝臟的炎癥反應(yīng)，改善肝臟微循環(huán)，控制肝纖維化，改善肝臟病理組織。

參考文獻(xiàn)

[1]鄭金莉，周岳進(jìn)，肖 揚(yáng)，等.阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化臨床觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15（3）：6364，70.