4種非經(jīng)典抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者心電圖校正QT間期的影響☆

楊小波袁祖貽趙朝郭麗陽

·論 著·

4種非經(jīng)典抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者心電圖校正QT間期的影響☆

楊小波*袁祖貽*趙朝△郭麗陽*

目的評(píng)估利培酮、喹硫平、奧氮平、齊拉西酮4種非經(jīng)典抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者心電圖校正QT間期（corrected QT interval，QTc）的影響。方法 97例精神分裂癥患者隨機(jī)分為利培酮組（n＝25）、喹硫平組（n＝23）、奧氮平組（n＝28）、齊拉西酮組（n＝21），口服4種藥物中的單一藥物治療。治療前連續(xù)3次心電圖檢查，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后（1次常規(guī)服藥前30分鐘、估計(jì)Tmax、Tmax后60分鐘）再連續(xù)3次心電圖檢查，測(cè)量QT間期，以Bazett's公式校正為QTc。計(jì)算治療前后QTc均值并進(jìn)行比較。結(jié)果與治療前相比，治療后4組 QTc都有延長，利培酮組［（382.4±16.3）ms vs.（378.6±13.9）ms］、奧氮平組［（379.2±15.6）ms vs.（376.7±15.13）ms］、喹硫平組［（382.8±16.9）ms vs.（377.5±14.3）ms］、齊拉西酮組［（402.4±33.8）ms vs.（377.1±14.6）ms］，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后QTc各組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），齊拉西酮組延長最明顯，其中1例女性患者QTc達(dá)534 ms。結(jié)論 4種非經(jīng)典抗精神病藥均不同程度延長精神分裂癥患者QTc。

非經(jīng)典抗精神病藥 精神分裂癥 校正QT間期

多項(xiàng)研究表明，長期使用抗精神病藥的精神分裂癥患者猝死率是普通人群的3倍［1－3］。其主要原因可能與抗精神病藥引起的心電圖QT間期延長并誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速 （Torsade de pointes，Tdp）有關(guān)［4］。研究證實(shí)，明顯的QT間期延長，特別是校正QT間期（corrected QT interval，QTc）＞500 ms時(shí)，幾乎直接與誘發(fā)Tdp甚至猝死相關(guān)［5－7］。經(jīng)典抗精神病藥會(huì)導(dǎo)致QTc延長已得到共識(shí)，但非經(jīng)典抗精神病藥是否具有同樣效應(yīng)尚存在爭議［8－9］，而且目前缺乏客觀的臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)。本研究在精神分裂癥患者使用4種非經(jīng)典抗精神病藥（利培酮、喹硫平、奧氮平、齊拉西酮）治療期間，采用與血藥濃度相關(guān)的多次心電圖檢查，評(píng)估4種非經(jīng)典抗精神病藥對(duì)QTc的影響，以期為臨床藥物使用提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象來自西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院精神科2007年11月至2011年6月住院和門診的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際疾病與健康相關(guān)問題統(tǒng)計(jì)分類第10版（International Classification of Diseases 10th edition，ICD-10）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②3個(gè)月內(nèi)未使用抗精神病藥物；③年齡18～59歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有心血管病史及心電圖異常史；②目前患有其他需要藥物治療的急、慢性軀體疾病，或心電圖、血尿糞常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、甲功檢查存在有臨床意義的異常。

共入組患者105例。其中男70例，女35例，年齡18～42歲。采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為4組，使用利培酮、喹硫平、奧氮平、齊拉西酮中的一種，單一藥物治療。其中8例分別因需要合并用藥、行電休克治療或主動(dòng)退出被剔除，最終完成實(shí)驗(yàn)共97例。利培酮組25例，男女比例17∶8，平均年齡（27.18±5.94）歲；奧氮平組28例，男女比例18∶10，平均年齡（24.43±6.29）歲；喹硫平組 23例，男女比例16∶7，平均年齡（25.69±6.32）歲；齊拉西酮組21例，男女比例14∶7，平均年齡26.10±6.56歲。4組間男女比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （χ2＝0.17，P＞0.05），年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F＝1.58，P＞0.05）。

實(shí)驗(yàn)方案通過西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，入組前由患者本人或其法定監(jiān)護(hù)人（視患者病情決定）簽屬知情同意書。

1.2 藥物治療方案藥物均采用口服，1周內(nèi)加至治療劑量：利培酮（楊森制藥公司生產(chǎn)，劑型：片劑，規(guī)格：1 mg／片）4～6 mg／d、齊拉西酮（輝瑞制藥公司生產(chǎn)，劑型：膠囊，規(guī)格：40 mg／粒）120～160 mg／d、奧氮平（禮來制藥公司生產(chǎn)，劑型：片劑，規(guī)格：5 mg／片）15～20 mg／d、喹硫平（阿斯利康制藥公司生產(chǎn)，劑型：片劑，規(guī)格：200 mg／片）600～800 mg／d。利培酮組、齊拉西酮組為對(duì)抗錐體外系副反應(yīng)合并使用苯海索（＜4 mg／d），喹硫平組、奧氮平組不合并用藥。治療期間保證單一用藥，特別禁止使用β受體阻滯劑及抗抑郁劑等明顯影響心電圖和QT間期的藥物。治療期間盡可能減少患者膳食種類的變化。

1.3 心電圖檢測(cè)用藥前行3次連續(xù) （間隔不少于4小時(shí)）標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)同步心電圖檢查，取QTc平均值作為治療前基線值。血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后 （藥物加至治療劑量后經(jīng)過5～6個(gè)半衰期，喹硫平2天、齊拉西酮3天、利培酮和奧氮平7天［10］），于一次常規(guī)服藥前30分鐘、估計(jì)服藥后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間 （Tmax）（利培酮服藥后 1小時(shí)，喹硫平服藥后1.5小時(shí)，齊拉西酮、奧氮平服藥后 6小時(shí)［10］）、Tmax后60分鐘各行1次 12導(dǎo)聯(lián)同步心電圖檢查，取QTc平均值。心電圖檢查前要求患者安靜休息10分鐘。

所有心電圖結(jié)果由同一心電專業(yè)技術(shù)人員采取同樣的工具和方法測(cè)量。統(tǒng)一采用第Ⅱ?qū)?lián)心電圖，測(cè)量連續(xù)3次心搏的RR間期與QT間期（u波不計(jì)在QT間期內(nèi)，如果u波明顯，采用T波下降肢延長線與等電位線交點(diǎn)作為T波終點(diǎn)測(cè)量），取平均值計(jì)算QTc。QTc計(jì)算采用Bazett’s公式（QTc＝QT／RR1／2），將QTc＞470 ms（男性）和QTc＞480 ms（女性）作為QTc延長的標(biāo)準(zhǔn)［11］。

1.4 血鉀、血鎂檢測(cè)所有患者入組前篩選期檢測(cè)血鉀、血鎂濃度。抗精神病藥物血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，再次檢測(cè)血鉀、血鎂濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 11.0，同組治療前后比較時(shí)采用配對(duì)t檢驗(yàn)、兩組間比較采用t檢驗(yàn)、多組間比較時(shí)采用方差分析、多組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各組間及組內(nèi)治療前后血鉀、血鎂濃度的比較治療前各組間血鉀濃度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F ＝1.93，P＞0.05），血鎂濃度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F＝0.83，P＞0.05）；各組治療前后血鉀濃度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（利培酮組t＝0.76；奧氮平組t＝－0.48；喹硫平組t＝0.31；齊拉西酮組t＝0.19。均P＞0.05），血鎂濃度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（利培酮組t＝－0.25；奧氮平組t＝0.28；喹硫平組t＝0.13；齊拉西酮組t＝－0.54。均P＞0.05）；治療后各組間比較，血鉀濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F＝1.14，P＞0.05），血鎂濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F＝0.67，P＞0.05），見表1。

2.2 治療前后QTc比較4組間治療前QTc比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F＝0.07，P＞0.05）。與治療前相比，各組治療后QTc均有不同程度的延長，且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （利培酮組t＝－2.23；奧氮平組t＝－2.04；喹硫平組t＝－2.05，齊拉西酮組t＝－3.40，均P ＜0.05）。4組間治療后QTc比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F ＝3.18，P＜0.05），利培酮組、奧氮平組與喹硫平組3組間治療后QTc比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （F＝0.14，P＞0.05），3組分別與齊拉西酮組比較，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（利培酮組t＝－1.99，P＜0.05；奧氮平組t＝－2.24，P＜0.05；喹硫平組t＝－2.23，P＜0.05），見表1。

表1 治療前后血鉀、血鎂和QTc比較x±s

齊拉西酮組中有1例27歲女性患者，系徹底停藥6個(gè)月后復(fù)發(fā)，用藥后QTc達(dá)534 ms，用藥劑量為160 mg／d。發(fā)現(xiàn)后立即停藥，換為其他抗精神病藥治療，靜脈補(bǔ)充鉀、鎂，每4小時(shí)檢查心電圖1次，28小時(shí)后QTc降至445 ms。齊拉西酮組其余病例中未出現(xiàn)QTc大于470 ms的情況。其他3組病例均未出現(xiàn)QTc大于470 ms的情況。

3 討論

藥物引起QT間期延長并誘發(fā)Tdp雖然罕見，但因可致患者猝死，成為醫(yī)療糾紛的重大隱患。近年報(bào)道的能引起QT間期延長和誘發(fā)Tdp的百余種藥物中，精神類藥品（主要為抗精神病藥物）占30%［12］。既往關(guān)于經(jīng)典抗精神病藥物延長QT間期的報(bào)道屢見不鮮，而針對(duì)非經(jīng)典抗精神病藥物的評(píng)估尤其是多種藥物間的相互對(duì)比評(píng)估卻很少。本研究通過監(jiān)測(cè)精神分裂癥患者心電圖，將常用的幾種非經(jīng)典抗精神病藥物對(duì)QT間期的影響做了系統(tǒng)科學(xué)的評(píng)估。結(jié)果顯示，利培酮、奧氮平、齊拉西酮、喹硫平和經(jīng)典抗精神病藥一樣都具有延長精神分裂癥患者QT間期的作用，只是程度不同。

針對(duì)藥物導(dǎo)致QT間期延長以及QT間期延長與Tdp發(fā)生關(guān)系的研究從未中斷，但具體機(jī)制目前仍未完全明了。較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，QT間期延長以及誘發(fā)Tdp與藥物對(duì)心室肌細(xì)胞膜上的IKr和INa、IKr和ICa或IKs等離子通道的阻斷有關(guān)［14］。有觀點(diǎn)認(rèn)為QT間期延長與Tdp發(fā)生并不直接相關(guān)，如臨床常用的抗心律失常藥胺碘酮，雖然能顯著延長QT間期，卻并不誘發(fā)Tdp，而一些縮短QT間期的藥物卻能誘發(fā)Tdp［15］。中間的原因還需要深入的心臟細(xì)胞電生理研究進(jìn)一步闡明。

有關(guān)齊拉西酮延長QT間期的報(bào)道在非經(jīng)典抗精神病藥物中最多，大樣本多中心臨床試驗(yàn)顯示它雖然延長QT間期卻并不誘發(fā)Tdp，但該研究并未給出合理的解釋［13］。我們的課題組將在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中通過膜片鉗技術(shù)對(duì)此做深入研究，以期獲得更科學(xué)的解釋。

本研究之所以采用預(yù)估服藥后Tmax及其前后多次心電圖檢查的方法，與特非那定（Terfenadine）延長QTc的特性有關(guān)。特非那定是報(bào)道最多的能引起QT間期延長藥物之一，服藥后血藥濃度達(dá)Tmax時(shí)可使QTc延長18 ms，而在服藥間期延長僅6 ms［16］。另外，血鉀濃度、血鎂濃度對(duì)QT間期的影響不容忽視，故本研究特意對(duì)比了組間及患者用藥前后血鉀和血鎂濃度，結(jié)果顯示組間無明顯差異，排除了血鉀、血鎂對(duì)QT間期的影響，保證結(jié)果判斷不受干擾。

現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)早已跨入循證醫(yī)學(xué)的時(shí)代，因條件所限，本研究樣本量偏小，能說明的問題有限。齊拉西酮組的QTc比其他組明顯延長，可能與其中一名患者QTc特別長有關(guān)，課題組希望后續(xù)擴(kuò)大樣本量的多中心研究能提供更有說服力的證據(jù)。此外，未能檢測(cè)血藥濃度，藥物的Tmax是根據(jù)資料估計(jì)的，所以Tmax前后三次心電圖的QTc變化未做進(jìn)一步比較。在后續(xù)的研究設(shè)計(jì)中將設(shè)法進(jìn)一步闡明。

［1］Koponen H，Alar?is?nen A，Saari K，et al.Schizophrenia and sudden cardiac death：a review［J］.Nord J Psychiatry，2008，62（5）：342－345.

［2］De Hert M，Detraux J，van Winkel R，et al.Metabolic and cardiovascularadverse effectsassociated with antipsychotic drugs［J］.Nat Rev Endocrinol，2011，8（2）：114－126.

［3］ 談艷，張少平，陳銀娣.抗抑郁藥和抗精神病藥物所致QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室速［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2004，30（5）：403－405.

［4］Poluzzi E，Raschi E，Moretti U，et al.Drug-induced torsades de pointes：data mining of the public version of the FDA Adverse Event Reporting System（AERS）［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2009，18（6）：512－518.

［5］Drew BJ，Ackerman MJ，F(xiàn)unk M，et al.Prevention of torsade de pointes in hospital settings： a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation［J］.Circulation，2010，121（8）：1047－1060.

［6］Moss AJ.QTc prolongation and sudden cardiac death：The association is in the detail［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47（2）：368－369.

［7］Straus SM，Kors JA，De Bruin ML，et al.Prolonged QTc interval and risk of sudden cardiac death in a population of older adults［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47（2）：362－367.

［8］Yuji O，Kumiko F，Naoki Kurimoto，et al.QTc prolongation and antipsychotic medications in a sample of 1017 patients with schizophrenia［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2010，34（2）：401－405.

［9］Laita C，F(xiàn)ranco C，Llorente A，et al.Antipsychotic drugs in children and adolescents：QTc interval elongation［J］.Eur Neuropsychophar，2006，16（4）：529－530.

［10］Montvale， NJ.Physicians’ Desk Reference（54th ed）［M］.Medical Economics Company，2000，562－1653.

［11］Taggart NW，Haglund CM，Tester DJ，et al.Diagnostic miscues in congenital long-QT syndrome［J］.Circulation，2007，115（20）：2613－2620.

［12］Belardinelli L，Antzelevitch C，Vos MA.Assessing predictors of drug-induced torsade de pointes［J］.Trends Pharmacol Sci，2003，24（12）：619－625.

［13］Citrome L.Drug safety evaluation of ziprasidone.Expert Opin Drug Saf，2011，10（3）：437－448.

［14］Ponte ML，Keller GA，Di Girolamo G.Mechanis ms of drug induced QT interval prolongation［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2010，106（3）：243－249.

［15］Jean PC，Coeli ML.Short and Long QT Syndromes：does QT length really matter？［J］.J Electrocardiol，2010，43（5）：396－399.

［16］Honig PK，Wortham DC，Zamani K，et al.Terfenadine-ketoconazole interaction.Pharmacokinetic and electrocardiographic consequences［J］.J Am Med Assoc，1993，269（12）：1513－1518.

R749.3

A

2011－11－18）

（責(zé)任編輯：文飛）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.008

☆陜西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：2011JM4008）

* 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（西安 710061）通訊作者：（E-mail：wavelets＠163.com）

△西安市第一人民醫(yī)院