JAK/STAT通路在腎間質(zhì)纖維化中的進(jìn)展

靳遠(yuǎn)萌 綜述 陳 楠 審校

JAK/STAT通路是一條由多種細(xì)胞因子和生長因子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增生、分化、凋亡、遷移及免疫調(diào)節(jié)等重要生理過程。業(yè)已證實，JAK/STAT通路與炎癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，不僅可以控制自身下游炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，還可以與其他多種炎癥信號通路［核因子κB(NF－κB)和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF－β)等通路］發(fā)生相互作用，在機(jī)體炎癥反應(yīng)過程中起著極為重要的調(diào)節(jié)作用［1－3］。

近年來，JAK/STAT通路在腎臟疾病中調(diào)控作用備受關(guān)注，已被證實與多種腎臟疾病中的足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞及間質(zhì)炎癥相關(guān)細(xì)胞的病理改變密切相關(guān)［1，2］。腎間質(zhì)纖維化貫穿多種腎臟疾病的全過程，與腎臟炎癥程度密切相關(guān)。本文就JAK/STAT通路在腎間質(zhì)纖維化中的作用機(jī)制及研究進(jìn)展做一綜述。

JAK/STAT信號通路的構(gòu)成及調(diào)控

JAK/STAT信號通路的構(gòu)成 JAK/STAT信號通路的主要由三部分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT［1，3］。酪氨酸激酶相關(guān)受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點。細(xì)胞因子等細(xì)胞外刺激因素，與細(xì)胞表面的酪氨酸激酶相關(guān)受體結(jié)合后，可誘導(dǎo)結(jié)合于受體亞基上的JAK相互靠近，并相繼磷酸化而被激活。JAK激酶進(jìn)一步可磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基，使其與含有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT結(jié)合并被磷酸化。磷酸化的STAT與受體的親和力下降而脫離受體，轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合于特定的基因啟動子序列，調(diào)控下游相應(yīng)基因表達(dá)。對干擾素(interferon，IFN)/STAT通路研究分析發(fā)現(xiàn)，IFN－α、IFN－γ所誘導(dǎo)的 STAT與DNA結(jié)合的序列分別為 ISRF序列(AGT3CN2T3CNC/T)和GAS序列(TTN5A2)。后續(xù)研究進(jìn)一步證實，GAS序列為大多數(shù)STAT結(jié)合的DNA序列;TTCN2－4GAA序列是 STAT1、STAT3、STAT4和STAT5的最佳結(jié)合位點。

JAK/STAT信號通路的生理調(diào)控功能 目前已發(fā)現(xiàn)的 JAK激酶包括四個家族成員，即 JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2。STAT家族目前發(fā)現(xiàn)有7個成員，分 別 命名 為 STATl、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6［1，3］。

JAK1和JAK2普遍表達(dá)于各種組織和細(xì)胞，可與 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5、STAT6 發(fā)生作用，廣泛參與多種細(xì)胞因子的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對機(jī)體免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育及分化成熟、細(xì)胞增生、激素應(yīng)答、急性期炎癥反應(yīng)等發(fā)揮重要調(diào)控作用。其中，STAT2、STAT4和STAT6的特異度較高。STAT2僅被IFN－α和IFN－β激活，STAT4被白細(xì)胞介素12(IL－12)和 IFN－α 激活，STAT6 被 IL－4 和 IL－13 激活。而 STAT1、STAT3、STAT5A和STAT5B卻能被多種不同的配體激活。如 IFN－α、IFN－γ、IL－2、表皮生長因子(EGF)、IL－6家族等能激活STAT1;EGF和IL－6家族可激活STAT3;單鏈家族成員(如促紅細(xì)胞生成素、多種生長激素、催乳素等)、IL－2、IL－3可激活STAT5A和STAT5B。

JAK3僅表達(dá)于骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，主要通過激活STAT3、STAT5來介導(dǎo)γC家族細(xì)胞因子IL－7、IL－9、IL－15、IL－21 的信號傳遞;激活 STAT6 來介導(dǎo)IL－4的胞內(nèi)信號傳遞，與淋巴系統(tǒng)的發(fā)育和分化密切相關(guān)，目前已成為淋巴系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療靶點。Tyk2在各種組織中也有普遍表達(dá)，但是主要通過激活STAT4來介導(dǎo)IL－12的胞內(nèi)信號傳遞，與細(xì)胞免疫應(yīng)答相關(guān)。

JAK/STAT通路在炎癥相關(guān)信號傳導(dǎo)中的調(diào)控機(jī)制 STAT1和STAT3是對炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要調(diào)控作用的 STAT分子，主要參與 IL－6和 IL－10的胞內(nèi)信號傳遞，介導(dǎo)急性期炎癥反應(yīng)。JAK/STAT1通路及 JAK/STAT3 通路還與 TGF－β/Smad3、NF－κB 等炎癥通路存在“串話”效應(yīng)(Crossing talk)。已經(jīng)證實，STAT3的兩個DNA結(jié)合位點均位于TGF－β1的基因啟動子區(qū)域內(nèi)，可以直接調(diào)控TGF－β1表達(dá)［4］;STAT3雖然與Smad3無直接結(jié)合位點，但可通過與其輔激活因子p300結(jié)合而與Smad3發(fā)生間接相互作用［5］，影響 TGF－β/Smad3 通路的信號傳遞。TGF－β也可協(xié)同增強IL－6誘導(dǎo)的STAT3激活及下游靶基因轉(zhuǎn)錄［5］。STAT1則可通過與Runx調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合與Smad3發(fā)生間接作用，從而調(diào)節(jié)TGF－β/Smad3通路的活性［6］。另有研究證實，STAT3與NF－κB的p65及p50亞基均存在直接結(jié)合，在不同類型細(xì)胞中可互相促進(jìn)或者抑制彼此的信號通路傳導(dǎo)［7，8］。STAT1 也與 NF－κB 存在協(xié)同或者拮抗作用，同 樣 依 據(jù) 細(xì) 胞 類 型 而 異［9，10］。充 分 說 明JAK/STAT1通路及JAK/STAT3通路在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，也是目前在多種腎臟疾病相關(guān)機(jī)制研究中備受關(guān)注的信號通路。

JAK/STAT通路、炎癥與腎間質(zhì)纖維化

腎間質(zhì)纖維化是多種慢性腎臟病進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)的共同通路。炎癥是介導(dǎo)腎纖維化的啟動因素和基本病理改變。缺血、缺氧、蛋白尿等損傷性刺激可引起腎臟固有細(xì)胞(足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等)及間質(zhì)細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞)活化，并誘導(dǎo)趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP－1)、IL－8、正常 T 細(xì)胞活化后表達(dá)和分泌調(diào)節(jié)蛋白(RANTEs)等的表達(dá)。循環(huán)中的炎癥細(xì)胞在相應(yīng)趨化因子的招募下活化并浸潤至受損組織，進(jìn)一步介導(dǎo)及放大炎癥反應(yīng)，加重組織損傷。其中，巨噬細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞在介導(dǎo)間質(zhì)炎癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用［11］。

JAK/STAT通路與間質(zhì)巨噬細(xì)胞 腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤和激活是腎小管間質(zhì)纖維化發(fā)生的始動因素，并且在其發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵性調(diào)控作用。臨床和實驗證據(jù)已證實，腎臟纖維化的程度與浸潤巨噬細(xì)胞數(shù)量成正比［12］。JAK/STAT通路是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化的核心通路，通過其信號傳遞作用，巨噬細(xì)胞可對20多種炎癥因子做出應(yīng)答。巨噬細(xì)胞活化后可進(jìn)一步分泌多種炎癥相關(guān)趨化因子［如細(xì)胞間黏附分子 1(ICAM－1)、MCP－1 及 RANTEs等］及釋放大量炎癥因子［如 IL－1β、腫瘤壞死因子 α(TNF－α)、成纖維細(xì)胞生長因子、TGF－β 等］，在間質(zhì)局部激活肌成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化和凋亡［12］。

Chow等［13］在人糖尿病腎病(DN)活檢組織、大鼠鏈脲霉素誘導(dǎo)1型DN模型以及小鼠2型DN模型(db/db小鼠)中均證實巨噬細(xì)胞浸潤程度與疾病進(jìn)展嚴(yán)重程度密切相關(guān)，決定了腎間質(zhì)MCP－1的表達(dá)水平和Ⅳ型膠原的沉積程度。該實驗小組通過腎靜脈腺病毒微注射在腎臟局部高表達(dá)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白(suppressors of cytokine signaling，SOCS)，有效抑制JAK/STAT通路活化后發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤明顯減輕，MCP－1、ICAM－1 和 IL－6 的表達(dá)水平明顯降低，同時纖維化核心通路TGF－β及其下游靶基因Ⅳ型膠原和纖維連接蛋白的表達(dá)水平明顯減低，腎小管上皮細(xì)胞的異常增生能力明顯減弱。研究者在大鼠腎缺血再灌注模型、小鼠阿霉素腎病模型及狼瘡型腎病模型中證實在間質(zhì)巨噬細(xì)胞中存在 JAK/STAT 通路活化［14－16］。對動物予以JAK2酪氨酸磷酸化抑制劑AG490干預(yù)后，不僅可下調(diào)JAK2磷酸化水平，同時可顯著減輕間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤，下調(diào)趨化因子MCP－1和ICAM－1及纖維化相關(guān) α平滑肌肌動蛋白(α－SMA)、Ⅲ型膠原、TGF－β等蛋白的表達(dá)，緩解小管間質(zhì)損傷和纖維化程度。Pang等［17，18］對小鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎腎病(UUO)模型予以STAT3抑制劑S3I－201阻斷其磷酸化激活后發(fā)現(xiàn)，在間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤減輕的同時，間質(zhì)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤也明顯減輕，炎癥因子如 TNF－α、IL－1β、MCP－1、ICAM－1、纖維化相關(guān)因子纖維連接蛋白、α－SMA和I型膠原的表達(dá)水平顯著下調(diào)。以上相關(guān)研究提示，JAK/STAT通路對巨噬細(xì)胞的活化發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，阻斷 JAK/STAT通路可有效減輕巨噬細(xì)胞浸潤及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，延緩間質(zhì)纖維化進(jìn)程。

JAK/STAT通路與間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞 正常狀態(tài)下肌成纖維細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分(如纖維連接蛋白和各型膠原)的合成和降解，對維持ECM的穩(wěn)定代謝發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。多種刺激因素如缺血、缺氧所致的局部炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化、增生及發(fā)生表型改變，成為表達(dá)α－SMA的肌成纖維細(xì)胞［11］。

JAK/STAT通路不僅可通過激活巨噬細(xì)胞來間接活化肌成纖維細(xì)胞，還可以對肌成纖維細(xì)胞發(fā)揮直接調(diào)節(jié)作用，即肌成纖維細(xì)胞內(nèi)部JAK/STAT通路的直接激活。Huang等［19］運用糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end product，AGE)在體外作用于大鼠成纖維細(xì)胞(NRK－49F)，發(fā)現(xiàn)AGE不僅可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生和ECM膠原合成增加，還可在刺激早期即誘導(dǎo)JAK2、STAT1、STAT3發(fā)生磷酸化，并提高 STAT1、STAT3的 DNA結(jié)合活性;利用AG490或者特異性寡聚脫氧核苷酸(specific oligodeoxy－nucleotides，ODNs)阻斷 JAK/STAT 通路后可以有效逆轉(zhuǎn)成纖維細(xì)胞的增生性改變，減少膠原合成。該研究小組的進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)AGE還可通過激活JAK/STAT通路介導(dǎo)成纖維細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激改變，阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)可降低JAK/STAT通路的磷酸化水平［20］。這與Abe和Berk的研究結(jié)果一致［21］。后者發(fā)現(xiàn)JAK2/STAT通路可以介導(dǎo)H2O2刺激引起Ras/Raf/ERK通路激活，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞損傷，予以AG490干預(yù)后可緩解上述病理改變。UUO模型是經(jīng)典的非免疫損傷性間質(zhì)纖維化模型，早期即可出現(xiàn)間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞的大量積聚。Kuratsune等［22］在大鼠UUO模型中利用免疫雙染法發(fā)現(xiàn)，肌成纖維細(xì)胞中存在JAK/STAT3通路的激活，其激活程度及范圍與肌成纖維化細(xì)胞的數(shù)量增加程度成正比。Pang等［18］在UUO小鼠模型中對間質(zhì)成纖維細(xì)胞進(jìn)行了相應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，磷酸化的STAT3表達(dá)水平在腎間質(zhì)α－SMA(+)的肌成纖維細(xì)胞中異常升高。應(yīng)用STAT3抑制劑S3I－201進(jìn)行干預(yù)后可誘導(dǎo)α－SMA(+)的肌成纖維細(xì)胞凋亡，并抑制腎間質(zhì)中α－SMA、纖維連接蛋白及I型膠原的表達(dá)，減輕ECM沉積。同時，該實驗小組應(yīng)用組蛋白去乙?；敢种苿┣琶顾谹(Trichostatin A，TSA)來抑制STAT3的磷酸化后也得出了同樣的結(jié)論，且均在體外培養(yǎng)的NRK－49F細(xì)胞中得到相應(yīng)驗證。以上研究證實，JAK/STAT通路是介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞病理損傷中的一條重要信號通路。

JAK/STAT通路與腎小管上皮細(xì)胞 病理狀態(tài)下缺血、氧化應(yīng)激、蛋白尿及多種炎癥因子分泌所致炎癥性刺激也可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞損傷。受損的腎小管上皮細(xì)胞可釋放大量炎癥因子［MCP－1、調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的細(xì)胞因子(RANTEs)、IL－8、IL－10 等］，加重巨噬細(xì)胞在間質(zhì)中的浸潤，進(jìn)一步加重腎間質(zhì)損傷。腎小管上皮細(xì)胞還可發(fā)生向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(epithelial mesenchymal transition，EMT)的病理改變，并已證實36%的間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞是由腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而來［23］。充分說明腎小管上皮細(xì)胞損傷及EMT是腎間質(zhì)纖維化病理改變的重要組成部分。

JAK2/STAT通路在正常腎小管上皮細(xì)胞中即存在低水平活化，主要介導(dǎo)其增生及修復(fù)。Boccaccio［24］和 Zhang［25］的研究分別證實，JAK2/STAT3通路可介導(dǎo)肝細(xì)胞生長因子及轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶－1誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞增生反應(yīng)。而在上述多種病理因素的刺激下，JAK2/STAT通路可出現(xiàn)異常激活，并介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的損傷進(jìn)程。

腎間質(zhì)局部氧化應(yīng)激反應(yīng)異常增強是導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷的重要機(jī)制之一。Neria等［26］在對小鼠環(huán)孢霉素腎病模型和缺血再灌注腎病模型的研究中證實，JAK2/STAT通路可介導(dǎo)過氧化產(chǎn)氫H2O2、超氧化物superoxide等誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞的凋亡損傷，AG490可以通過阻斷JAK2/STAT通路，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl2的表達(dá)水平，抑制caspase3的活性，從而可有效緩解間質(zhì)氧化應(yīng)激和腎小管上皮細(xì)胞凋亡等病理改變。Huang等［27］同樣證實，抗氧化劑N乙酰半胱氨酸可通過抑制JAK2/STAT1及JAK2/STAT3通路活化來緩解高糖刺激下的腎小管上皮細(xì)胞的異常增生，抑制纖維連接蛋白及Ⅳ型膠原的表達(dá)。腎小管局部白蛋白超載也是介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞損傷的重要機(jī)制之一。Nakajima等［28］發(fā)現(xiàn)，白蛋白可通過誘導(dǎo)小鼠腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的活性氧產(chǎn)物合成增加，誘導(dǎo) JAK2/STAT1/5通路及JAK2/STAT3通路活化，進(jìn)而引起腎小管上皮細(xì)胞異常增生，炎癥因子合成增加。Tang等［29］的研究同樣證實糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)刺激人源性近端腎小管上皮細(xì)胞后可激活JAK/STAT1通路，并誘導(dǎo) IL－8、ICAM－1表達(dá)上調(diào)。應(yīng)用STAT1特異性阻斷劑氟達(dá)拉濱及PPAR－γ配體羅格列酮進(jìn)行干預(yù)可有效阻斷JAK/STAT1通路的激活，下調(diào)IL－8和ICAM－1表達(dá)水平。腎臟局部RAS系統(tǒng)的異?；罨部烧T導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞損傷。實驗研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ刺激腎小管上皮細(xì)胞5 min后即可誘導(dǎo)JAK2/STAT1發(fā)生磷酸化激活。高表達(dá)JAK2/STAT1通路的信號抑制蛋白SOCS可拮抗血管緊張素Ⅱ這一作用［30］。Zhang等［31］證實血管緊張素Ⅱ與大鼠近端腎小管上皮細(xì)胞上的血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2R)結(jié)合后，可通過激活 JAK2/STAT通路來誘導(dǎo)損傷相關(guān)因子Pax－2表達(dá)。Chen等［32］的研究也證實血管緊張素Ⅱ可以通過激活JAK2/STAT通路上調(diào)人腎小管上皮細(xì)胞中致纖維化因子基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1(TIMP－1)的表達(dá)。前述Huang等［20］在大鼠UUO模型的研究中同時觀察了腎小管上皮細(xì)胞中JAK/STAT3通路的活化情況發(fā)現(xiàn)，梗阻后第7天磷酸化 STAT3(p－STAT3)陽性的腎小管上皮細(xì)胞數(shù)量可較梗阻前升高6倍。Martinez－Lostao等［33］在 15例彌漫增生型狼瘡性腎炎的活檢病理切片中發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞中存在STAT1的活化，證實JAK2/STAT1通路參與狼瘡性腎炎的病變進(jìn)程。上述研均究表明，JAK/STAT通路積極參與調(diào)控病理狀態(tài)下腎小管上皮細(xì)胞的損傷。

綜上所述，JAK/STAT通路對腎間質(zhì)纖維化損傷中的巨噬細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞均發(fā)揮重要活性調(diào)節(jié)作用，積極參與調(diào)控腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程。深入研究JAK/STAT通路的作用機(jī)制，不僅可以進(jìn)一步明確介導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化的炎癥通路作用網(wǎng)絡(luò)，還可以為其腎間質(zhì)纖維化的干預(yù)治療提供新的靶點。

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