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    剖析鹽酸曲馬多片

    2012-04-12 16:41:03天津市第一醫(yī)院300232韓萍
    首都食品與醫(yī)藥 2012年8期
    關鍵詞:曲馬阿片依賴性

    天津市第一醫(yī)院(300232)韓萍

    1 概述

    鹽酸曲馬多是一種中樞性非麻醉鎮(zhèn)痛藥,其主要作用于中樞神經系統(tǒng)與疼痛相關的特異性受體,無致平滑肌痙攣和呼吸抑制作用,鎮(zhèn)痛作用可維持4~6h,具有較強的鎮(zhèn)痛作用,適用于各種原因引起的急、慢性疼痛。本品耐受性和依賴性很低。

    鹽酸曲馬多(tramadol hydrochloride)是由格蘭泰(Gnmenthal)公司研究開發(fā)的中樞作用鎮(zhèn)痛藥,于1977年首先在德國上市。臨床適應證為各種急、慢性中度至次重度疼痛。據世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計,曲馬多已在104個國家注冊上市,有多達210個商品名。

    我國于20世紀90年代初將曲馬多作為非管制鎮(zhèn)痛藥用于臨床,此后,一些地區(qū)相繼出現曲馬多流行性濫用事件。1997年,衛(wèi)生部委托中國藥物依賴性研究所對曲馬多濫用情況進行了流行病學調查,并采取了相應的管理措施。

    從2006年以來,一些報刊、電視臺和因特網相繼報道了曲馬多的濫用情況,引起各方面的關注。因此,國家食品藥品監(jiān)督管理部門組織專家對曲馬多的藥物濫用與依賴性情況進行了分析、重新評估和文獻調研,作為管制鎮(zhèn)痛藥用于臨床。

    2 主要成分及性狀

    2.1 鹽酸曲馬多

    化學名稱為:(±)-反-1-(間-甲基苯基)-2-(二甲氨甲基)-環(huán)已醇鹽酸鹽[1]。

    2.2 性狀

    白色或類白色、一面有劃分線的異形薄膜衣。

    2.3 藥代動力學

    本品經胃腸道的吸收迅速完全,分布于血流豐富的組織和器官。本緩釋制劑,可以延長體內鹽酸曲馬多治療濃度的維持時間,減少血藥濃度的波動。本品在肝臟代謝,原形藥和代謝物幾乎完全從腎臟排出體外。

    2.4 使用吞服,勿嚼碎。本品用量視疼痛程度而定。一般成人及14歲以上中度疼痛的患者,單劑量為50~100mg。體重不低于25公斤的1歲以上兒童的服用劑量為每公斤體重 1~2mg,本品最低劑量為50mg(1/2片)。每日最高劑量通常不超過400mg。治療癌性痛時也可考慮使用相對的大劑量。肝腎功能不全者,應酌情使用。老年患者的劑量要考慮有所減少。兩次服藥的間隔不得少于8小時。上述推薦劑量僅供參考,原則上應選用最低的止痛劑量。遵醫(yī)囑服用。

    3 作用機制

    早期基于口齒類動物實驗結果,曾將曲馬多歸類于純阿片類受體激動劑[2],但曲馬多沒有典型的阿片類藥物的副作用,如呼吸抑制,鎮(zhèn)靜,尿潴留,便秘。因此從20世紀80年代末期,美國及歐洲對其藥理學特性重新進行深入性的研究和臨床再評估,雖然對其認識不斷深入,但對其確切的作用機制并不完全了解。直到目前為止,以下三個機制參與曲馬多的鎮(zhèn)痛作用。

    3.1 激動阿片受體

    受體結合試驗表明,曲馬多原藥和其在生物體內的主要代謝物M1(1-0-去甲基曲馬多)對阿片的μ受體的親和力較弱,然M1強于曲馬多。實驗結果還表明,曲馬多對阿片К受體也具有親和力,但其親和力更弱。約為對μ受體親和力的1/20~1/2[3][4][5]。研究已證實曲馬多與阿片μ受體的親和力約為嗎啡的1/6000,右旋丙氧酚的1/60,可待因的1/10[6][7]。

    根據鎮(zhèn)痛ED50計算,鞘內注射曲馬多與其他幾種止痛藥比較的相對鎮(zhèn)痛作用強度為:丁丙諾啡(0.12ug)>曲馬多(6.0ug)>奈福拌(8.6ug)>可待因(15ug)>痛立定(28ug)。曲馬多單次靜注同其他幾種鎮(zhèn)痛藥的等效劑量為:嗎啡(1.4mg/kg),可待因(8.6mg/kg),曲馬多(9.0mg/kg)[8]。因此曲馬多對阿片受體的親和力不能完全說明它的鎮(zhèn)痛作用。

    3.2 單胺能機制

    動物實驗研究提示:在某些疼痛模型中曲馬多的鎮(zhèn)痛效應不能對納絡酮完全拮抗[6]。進一步研究表明曲馬多對中樞神經元突觸體去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-TH)的重攝取具有抑制作用,而去甲腎上腺素和5-羥色胺類物質是中樞神經系統(tǒng)中由中縫大核,中腦導水管周圍灰質,藍斑核和網狀脊髓透射系發(fā)出的、調節(jié)脊髓角神經元對傳入傷害性刺激反應性的、下行抑制通路中的神經遞質,二者分別通過a2受體和5-TH2受體激活了下行單胺能遞質系統(tǒng)的脊髓疼痛抑制通路[9][10]。

    曲馬多的這種藥理特性同其立體構型有直接關系。曲馬多原藥是一種消旋混合體,兩種對映體對不同的受體具有不同的親和力。研究表明,(+)-曲馬多抑制5-TH攝取作用強(ki=0.53umol/L),同時直接促進神經元突觸體釋放5-TH,而(-)-曲馬多則抑制NE攝取作用強(Ki=0.43umol/L)且可直接導致NE的釋放,消旋體作用強度介于二者之間[5][11][13]。

    3.3 協(xié)同作用機制

    (±)-曲馬多,(-)-曲馬多,(+)-曲馬多,均可獨立發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,這在相關文獻中均有報道[14]。

    在鼠實驗中測量到的(±)-曲馬多鎮(zhèn)痛ED50值小于兩對映體相加的理論值,表明兩對映體對呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的相互作用卻相互拮抗,從而可以解釋曲馬多不像經典的阿片類藥物那樣抑制呼吸和心血管功能。

    4 臨床應用[16][18]

    曲馬多可用于普通外科、產科、兒科和口腔科、外科術后等多種急性疼痛的治療。多中心臨床研究顯示,曲馬多口服、直腸和非胃腸給藥產生的疼痛緩解率為73%~94%。曲馬多對癌癥和非癌癥慢性疼痛均有效,可作為WHO三級止痛治療階梯的第二階梯用藥。

    由于曲馬多具有可口服、鎮(zhèn)痛作用時間比較長、鎮(zhèn)痛強度下降緩慢的特點,所以說曲馬多是一個比較理想的緩解慢性疼痛的藥物。其他中樞神經抑制藥或單胺類抗抑郁藥可能會增加曲馬多的毒性作用。在曲馬多過量中毒情況下,盡管納洛酮可以消除其導致的呼吸抑制作用,但無法消除其他因抑制單胺類物質再攝取而產生的中毒癥狀。有研究表明,曲馬多的多數不良反應與其抑制了單胺類的再攝取相關,因此應避免同單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、三環(huán)抗抑郁劑和選擇性的多巴胺再攝取抑制劑(SSRIs)合用。

    5 禁忌癥

    5.1 禁用對象

    對本品高度敏感者以及酒精、安眠藥、鎮(zhèn)痛劑或其它精神藥物急性中毒的患者禁用;

    5.2 慎用對象

    本品慎用于阿片類藥依賴者、病因不明的意識紊亂、呼吸中樞和呼吸功能紊亂、顱內壓增高而無人工呼吸設備的情況以及1歲以下嬰幼兒。

    6 藥物相互作用

    6.1 與中樞神經抑制藥物或酒精合用時有強化本品的鎮(zhèn)靜作用,特別是呼吸抑制作用;與神經阻滯劑合用,個別病例有驚厥的報道;

    6.2 接受單胺氧化酶(MAO)抑制劑治療者,再服用本品可能會出現對中樞神經系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的嚴重影響;6.3 西咪替丁對本品的影響非常小。

    7 注意事項

    7.1 長期使用者

    長期使用本品,應注意耐藥性或藥物依賴性的形成,療程不應超過治療需要,并不適合用作替代治療藥物。

    7.2 可能影響反應能力

    常用量情況下,本品也會有可能影響病人的駕駛或機械操作的反應能力。

    7.3 呼吸抑制作用如用量超過規(guī)定劑量或與中樞神經鎮(zhèn)靜劑合用,可能會出現呼吸抑制。

    7.4 用藥間隔

    肝腎功能受損的病人,因其半衰期延長,用藥間隔要適當延長。

    7.5 心臟疾患患者

    心臟疾患酌情慎用。

    7.6 孕婦及哺乳期婦女用藥

    孕期,必須限制鹽酸曲馬多的用量(只能單次給藥)。懷孕期間長期應用,因其可導致對藥物的習慣性,新生兒出生后會出現戒斷癥狀。

    如果產婦在嬰兒出生前或出生時立即服用本藥,不會影響子宮的收縮功能,可能會導致新生兒呼吸頻率的變化,但不具有臨床相關性。如在哺乳期使用,乳汁中鹽酸曲馬多的量為母體血液含量的0.1%,單次給藥不需終止哺乳。

    7.7 藥物過量

    過量的典型癥狀:意識紊亂、昏迷、全身性癲癇發(fā)作、低血壓、心動過速、瞳孔擴大或縮小、呼吸抑制甚至呼吸驟停。上述癥狀可以通過使用阿片受體拮抗劑(如:納洛酮)對抗,因其作用時間較鹽酸曲馬多短,應注意小量多次給藥。另外,可酌情采取氣管插管、人工呼吸等。發(fā)生驚厥時,可考慮給予苯二氮卓類藥。

    8 藥物依賴性[17][18]

    8.1 身體依賴性

    實驗研究小鼠、大鼠和猴可對曲馬多產生身體依賴。連續(xù)給猴皮下注射曲馬多8N,每次逐漸增加劑量達100mg·-1kg·-1d時,用納洛酮催促可出現輕度至中度的戒斷反應。但曲馬多產生的身體依賴性顯著低于可待因、噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)和嗎啡。

    臨床前研究表明對于嗎啡依賴的大鼠,曲馬多不能替代嗎啡的作用,不能抑制嗎啡的戒斷反應。提示曲馬多不能用于阿片依賴戒斷期的急性脫毒治療。

    臨床研究連續(xù)3個月使用曲馬多(口服<400mg/d)的嚴重疼痛患者,未出現顯著的身體依賴癥狀;使用>3個月,部分患者出現輕度身體依賴。

    一項研究發(fā)現,358例癌痛患者使用曲馬多連續(xù)治療3周~6個月后(口服或肌注,100~250mg/d),采用納洛酮催促,其中46%~94%的患者未出現任何戒斷癥狀,輕度戒斷癥狀發(fā)生率為3.7%~4.5%。

    中國藥物依賴性研究所于1997年進行的一項曲馬多藥物濫用與藥物依賴性專項調查表明,采用“阿片戒斷癥狀量表(OWS)”對220例曲馬多濫用者調查,在停止使用曲馬多后,OWS32項癥狀/體征的平均分值為0.11~1.07,即絕大多數屬“輕微”或“偶爾出現的癥狀/體征”。提示鹽酸曲馬多片具有較低的身體依賴性潛力。

    8.2 精神依賴性和濫用潛力

    猴自身給藥實驗表明[24],在靜脈給藥劑量為1.0mg/kg時,曲馬多顯示出強化效應,但這種作用小于鎮(zhèn)痛新和可待因。一項對6例美沙酮維持治療的阿片依賴者的測試表明,曲馬多在100mg和300mg劑量條件下不產生嗎啡樣作用。在評價曲馬多濫用潛力的一項雙盲研究中,對12例阿片濫用者給予不同劑量曲馬多、嗎啡和安慰劑肌內注射,應用美國成癮研究中心設計的藥物主觀效應評價問卷(ARCO的MBG藥物欣快效應)分量表測試表明,75mg和150mg劑量曲馬多與安慰劑的主觀效應無顯著性差異;300mg曲馬多可產生類阿片樣效應,但MBG分值無顯著升高。上述結果提示曲馬多正常使用可產生較低的精神依賴性和濫用潛力,精神依賴性的產生及其嚴重程度與用藥劑量相關,因此,要嚴格掌握用藥劑量。

    9 不良反應

    9.1 呼吸抑制

    與其他阿片類鎮(zhèn)痛藥比較,曲馬多的呼吸抑制作用比較輕,且與劑量相關。除非使用大劑量,一般不會產生危及生命的呼吸抑制,但大劑量時可產生嚴重的呼吸抑制,甚至導致患者死亡。

    9.2 中樞神經系統(tǒng)癥狀

    頭暈、頭疼、鎮(zhèn)靜效應的發(fā)生率約為16%~33%:輕度欣快感;中樞神經系統(tǒng)刺激癥狀(如戰(zhàn)栗、興奮、焦慮、幻覺)、煩躁不安;有<1%的患者會產生痙攣癥狀(與某些動物實驗結果具有抗痙攣作用相反)。

    9.3 胃腸道癥狀

    惡心、嘔吐、便秘的發(fā)生率為9%~40%,少數患者食欲下降。

    9.4 中毒

    過量中毒會導致昏迷、體溫下降、肌張力減退、幻覺、惡心、嘔吐、心動過緩或過速、痙攣、呼吸抑制和呼吸暫停等以中樞抑制癥狀為主的不良反應。

    10 總結

    綜上所述,曲馬多本身具有很好的鎮(zhèn)痛效果;另一方面,曲馬多本身具有一定的藥物依賴性潛力,造成曲馬多在阿片類依賴人群的流行性使用。

    應該指出的是,以緩解病痛為目的的用藥不能視為藥物濫用或吸毒行為,否則將可能在業(yè)內和社會上造成認識上的誤區(qū)。因此,在新形勢下,如何做到既保證廣大患者能安全、有效和方便地使用曲馬多,又要防止非醫(yī)療目的的濫用是一個需要研究的新課題。

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