新型過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑阿格列扎

林樂韋華，高勇義

(海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311)

過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferators activated receptors，PPARs)屬于非甾體類核受體超家族，是人類代謝相關(guān)疾病防治藥物的重要靶點。PPARγ激動劑噻唑烷二酮類(Thiazolidinedione，TZD)和PPARα激動劑貝特類藥已被廣泛用于治療糖尿病、動脈粥樣硬化等方面。目前認(rèn)為，PPARγ激動劑可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化、改善胰島素敏感性，但對2型糖尿病(T2DM)患者所伴隨的脂代謝紊亂無明顯的改善作用，而且不能顯著緩解T2DM心血管并發(fā)癥的威脅；而PPARα激動劑可以促進(jìn)肝臟脂類的氧化代謝，降低T2DM的心血管并發(fā)癥風(fēng)險，有望彌補PPARγ激動劑的不足。PPARα/γ雙激動劑能有效地降糖調(diào)脂，并可能降低T2DM的心血管并發(fā)癥風(fēng)險，近來被寄予厚望，是當(dāng)前該領(lǐng)域新藥研發(fā)的重要方向。本文擬對PPARs概念、PPARs激動劑種類及新型PPARα/γ雙激動劑阿格列扎(Aleglitazar)的最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 PPARs簡介

PPARs是一種配體激活型轉(zhuǎn)錄因子，是核受體超家族成員。當(dāng)其與配體結(jié)合后被激活，構(gòu)象發(fā)生改變并與視黃醇X受體(Retinoid X receptor，RXR)結(jié)合成異二聚體，同時釋放抑制蛋白并結(jié)合輔激活蛋白，形成一個包含多亞單位的協(xié)同激活物，再與靶基因啟動子區(qū)域的過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(Peroxisome proliferators response element，PPRE)結(jié)合，從而發(fā)揮對靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用[1]。目前已發(fā)現(xiàn)，PPARs是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、脂肪生成、胰島素敏感、動脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生長和分化的重要因子[2-3]。已知的PPARs有三種亞型，分別稱為PPARα、PPARδ、PPARγ[4]，由不同基因編碼，在人體不同組織中表達(dá)。PPARα在棕色脂肪組織和肝臟中表達(dá)最多，其次是腎、心臟及骨骼肌[5]。PPARδ在骨骼肌的表達(dá)較為豐富[6]。PPARγ主要分布在白色和棕色脂肪，其次分布在免疫細(xì)胞以及結(jié)腸、盲腸、胎盤黏膜上[2]。

2 PPARγ、PPARα及PPARα/γ雙激動劑

PPARs作為核受體，可從基因轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，是人類代謝相關(guān)性疾病防治藥物的重要靶點，目前主要的PPARs激動劑有三種：

2.1 PPARγ激動劑 主要通過作用于脂肪組織、促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化、促使葡萄糖向脂肪組織轉(zhuǎn)運等環(huán)節(jié)，實現(xiàn)其胰島素增敏進(jìn)而降低血糖的藥理作用，典型代表包括噻唑烷二酮類增敏劑羅格列酮、吡格列酮等，目前主要應(yīng)用于抗糖尿病、改善胰島素敏感性[7]。但現(xiàn)有胰島素增敏劑對T2DM患者所伴隨的脂代謝紊亂無明顯的改善作用，同時，這類藥物具有促進(jìn)體重增加、誘發(fā)水腫的副作用，而且不能顯著緩解T2DM患者心血管并發(fā)癥的威脅，其心血管安全性亦受到一些來自學(xué)術(shù)界的質(zhì)疑[8]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮可能引起心血管不良事件，包括冠心病、心肌梗死和充血性心衰風(fēng)險及心血管并發(fā)癥，這可能與羅格列酮促進(jìn)腎小管鈉水重吸收，增加循環(huán)中水鈉潴留有關(guān)[9]。因此，如何規(guī)避這類藥物的副作用，已成為目前臨床應(yīng)用中面臨的重要問題。

2.2 PPARα激動劑 主要通過調(diào)節(jié)一系列與脂類氧化代謝相關(guān)的基因表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸氧化，從而降低血液中甘油三酯(TG)、自由脂肪酸(FFA)，增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。其典型代表為貝特類藥物(如苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊等)[5]，目前主要應(yīng)用于抗動脈粥樣硬化以及降血脂，大量研究證實，這類藥物可通過上述機制改善T2DM患者的血管內(nèi)皮功能紊亂，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展[10]，并顯著降低T2DM患者的冠心病發(fā)病率和死亡率[11-13]。

2.3 PPARα/γ雙激動劑 T2DM患者除血糖異常升高外，還伴有脂代謝紊亂以及動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗塞、高血壓等心血管并發(fā)癥[14]，約50%的T2DM患者死于心血管疾病[15]。目前，各國專家在糖尿病的治療上已達(dá)成共識，即降糖并不是最終目的，更重要的是消除或減少糖尿病的各項并發(fā)癥如心梗、心衰、腦卒中等大血管疾病和腎病、視網(wǎng)膜病等微血管疾病，降低死亡率。因此，除降血糖外，調(diào)脂、降壓也是糖尿病治療的重點，為此，PPARα/PPARγ雙激動劑被寄予厚望。它可通過同時激動PPARα、PPARγ亞型，發(fā)揮改善胰島素敏感性、降糖和降脂等功能，有望降低糖尿病的心血管并發(fā)癥，是近年來PPARs激動劑新藥的研究熱點。目前進(jìn)入臨床研究階段的PPAR α/γ雙 激 動 劑 主 要 包 括 Tesaglitazar、Naveglitazar、Muraglitazar、Aleglitazar。然而，Tesaglitazar因在Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)其可能引起腎功能不全[16]，已被終止開發(fā)；Naveglitazar因在動物實驗中發(fā)現(xiàn)有致膀胱癌可能[17]，現(xiàn)已被終止Ⅱ期臨床試驗；Muraglitazar也因可能對糖尿病患者的心血管安全性有不利影響[18]而被停止開發(fā)。值得欣慰的是，目前的研究表明Aleglitazar能有效安全地降低血糖、血脂，并可能具有改善T2DM病患者心血管危險因素的作用[19-20]。

3 新型PPAR激動劑阿格列扎(Aleglitazar)

Aleglitazar[((2S)-2-甲氧基-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-苯并苯硫基]丙酸，分子式C24H23NO5S)]是一種人工合成的新型平衡的烷氧基苯丙酸類PPARα/γ雙激動劑(Dual agonist)。以下就近年來Aleglitazar的研究進(jìn)展做一介紹。

3.1 藥理作用機制 體外結(jié)合和轉(zhuǎn)錄實驗顯示，Aleglitazar是一個對PPARα(EC50=0.050μmol/L，IC50=0.038 μmol/L)和 PPAR γ(EC50=0.021 μmol/L，IC50=0.019μmol/L)都有效且親和力高的配體，可平衡地激活PPARα、PPARγ亞型，調(diào)節(jié)糖、脂代謝[21]。

3.2 藥效學(xué) Henry等[19]研究表明不同劑量的Aleglitazar給藥兩周，T2DM患者的空腹血糖(FPG)明顯下降；Aleglitazar降低低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、甘油三脂(TG)的最大效應(yīng)在第4周，F(xiàn)PG、HDL-C在第8周，而HbA1c直到第16周仍未達(dá)最大效應(yīng)；與吡咯列酮(45 mg/d)相比，Aleglitazar(150 μg/d)降低HbA1c的效應(yīng)與其相當(dāng)，而改善TG、HDL-C、LDL-C和ApoB的效應(yīng)更強；Aleglitazar其對血脂的影響呈劑量依賴性。

3.3 藥代動力學(xué) 研究表明[22]Aleglitazar口服后達(dá)峰時間(tmax)為3 h；半衰期(t1/2)為6～16 h，與暴露量呈劑量依賴關(guān)系；時量曲線下面積(AUC0-24)為8.66～402 ng·h-1·ml-1，和暴露量呈劑量依賴關(guān)系，且在不同個體之間存在差異性；無藥物體內(nèi)積累現(xiàn)象。Aleglitazar的代謝機制目前尚未發(fā)表。

3.4 Aleglitazar的療效、安全性及耐受性 在具有人類相似的代謝綜合征特征的恒河猴模型上，Aleglitazar能顯著降低異常升高的空腹血糖而不導(dǎo)致低血糖，改善胰島素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，減輕體重，不引起外周性水腫，并具有較好的心血管安全性，提示Aleglitazar可能對T2DM的血糖、血脂控制及心血管并發(fā)癥的防治有益[20]。在AleglitazarI期臨床研究中[22]，71名T2DM患者隨機分為7組，每天分別接受Aleglitazar(20μg、50μg、100μg、300 μg、600 μg或900μg)或安慰劑治療6周，結(jié)果顯示，Aleglitazar可降低T2DM患者的FPG、TG、LDL-C、FFA、血壓和PAI-1，升高HDL-C，改善胰島素抵抗指數(shù)，與暴露量呈劑量依賴關(guān)系，在試驗過程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，無藥物體內(nèi)積累現(xiàn)象。在AleglitazarⅡ期臨床研究中[19]，332名T2DM患者隨機分為6組，每天分別接受Aleglitazar(50 μg、100μg、300μg或600μg)或安慰劑或吡咯列酮(45 mg)治療16周，結(jié)果顯示，Aleglitazar能降低T2DM患者能顯著降低異常升高的空腹血糖而不導(dǎo)致低血糖，有效降低HbA1c，改善胰島素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，其對血糖、血脂的影響效力與暴露量呈劑量依賴關(guān)系；此外Aleglitazar可降低C反應(yīng)蛋白(CRP)、PAI-1和纖維蛋白原，并輕微地降低收縮壓及舒張壓；該研究還發(fā)現(xiàn)，Aleglitazar(150 μg/d)降低HbA1c的效應(yīng)與吡咯列酮(45 mg/d)相當(dāng)，但改善TG、HDL-C、LDL-C和ApoB的效應(yīng)則更強，而引起雙下肢水腫的概率與安慰劑組相當(dāng)，促進(jìn)體重增加的幾率低于吡咯列酮；在劑量低于300 μg/d時，無充血性心力衰竭發(fā)生。上述兩個臨床研究均顯示，與吡格列酮(45 mg/d)相比，Aleglitazar(150 μg/d)降糖作用與其相當(dāng)，而調(diào)脂作用更強，發(fā)生體重增加及水腫等不良反應(yīng)幾率更低，并能有效改善T2DM患者心血管危險因素，人體對其耐受性好，提示Aleglitazar(150 μg/d)是一種安全有效的PPARα/γ雙激動劑，并具有良好的心血管安全性，可能對T2DM的心血管并發(fā)癥的防治有益。

4 展 望

PPARα/γ雙激動劑阿格列扎能有效平衡地激活細(xì)胞PPARγ和PPARα亞型，降低T2DM患者血糖，改善胰島素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，改善血壓、CRP、PAI-1、纖維蛋白原等心血管危險因素。目前，Aleglitazar已推進(jìn)至III期臨床研究階段，該研究選擇了具有心血管高風(fēng)險因素的T2DM患者作為入組受試者，以Aleglitazar(150 μg/d)作為暴露劑量[23]。若其結(jié)果能進(jìn)一步證實Aleglitazar能平衡有效地降糖調(diào)脂，并能降低T2DM的心血管并發(fā)癥風(fēng)險及良好心血管安全性的作用，Aleglitazar有望成為安全有效并具有防治T2DM心血管并發(fā)癥的新型抗糖尿病藥物。

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