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    哌嗪類化合物的研究進展

    2012-04-01 01:57:34農(nóng)克良鄭廣進
    化工技術(shù)與開發(fā) 2012年2期
    關(guān)鍵詞:季銨鎮(zhèn)咳藥哌嗪

    農(nóng) 娟,農(nóng)克良,鄭廣進

    (廣西民族師范學院化學與生物工程系,廣西 崇左 532200)

    哌嗪類化合物廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、合成樹脂、印染工業(yè)、表面活性劑、防腐劑等領(lǐng)域,具有很高的經(jīng)濟價值。哌嗪類藥物大多具有作用起效快、副反應(yīng)小、毒性低、無成癮性等特點,受到許多科研工作者的喜愛。然而,這類藥物大多水溶性較差,限制了它作為口服藥和注射藥劑的臨床應(yīng)用。但哌嗪類化合物季胺化后,增加了其在水中的溶解度,使之成為具有開發(fā)前景的新藥,具有重要的意義和應(yīng)用價值。因此,本文綜述了哌嗪類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域上的應(yīng)用,以及哌嗪類季胺鹽的合成。

    1 哌嗪及其衍生物簡介

    哌嗪(piperazine)又稱六氫吡嗪,是分子中含2個氮原子的六元雜環(huán),其生成焓高、熱穩(wěn)定性好,是富氮雜環(huán)化合物的理想結(jié)構(gòu)單元,為很多藥物的重要組成部分,其結(jié)構(gòu)式見圖1。哌嗪化合物與傳統(tǒng)的有機藥物相比,具有更好的氮平衡對稱結(jié)構(gòu)。在有機合成中引入哌嗪環(huán),作為藥物的增效基團,可以改善藥物的藥代動力學性質(zhì),提高藥物的生物活性。

    圖1 哌嗪結(jié)構(gòu)式

    2 哌嗪類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域上的應(yīng)用

    由于取代基團、位置及連接方式的不同,哌嗪類化合物顯示了多樣的化學結(jié)構(gòu)與廣泛的藥理活性,如抗菌、抗氧化、抗腫瘤、抗精神病、抑制心血管、抗糖尿病、治療阿爾茨海默?。?~5]。 近年來,有關(guān)哌嗪類化合物的文獻報道較多,并以較快的速度遞增,特別是有關(guān)此類氮雜環(huán)藥物在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用。下面我們來綜述這類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域上的應(yīng)用。

    2.1 鎮(zhèn)咳藥

    左羥基丙哌嗪 (levodropropizine),化學名為(4-苯基-1-哌嗪基)-丙二醇, 是由意大利 Dompe公司研制,于1988年首次上市的鎮(zhèn)咳藥[6],是當時世界上唯一上市的手性鎮(zhèn)咳藥,用于繼發(fā)性喉炎、氣管炎、支氣管炎以及阻塞性病因等呼吸系統(tǒng)疾病引起的干咳和持續(xù)性咳嗽,比一般鎮(zhèn)咳藥安全性好,無中樞鎮(zhèn)靜作用,無依賴性,臨床使用表明其優(yōu)于目前國內(nèi)的鎮(zhèn)咳藥。其結(jié)構(gòu)式見圖2。

    圖2 左羥基丙哌嗪

    2.2 抗癌藥

    格列衛(wèi)膠囊 (Glivec),通用名為甲磺酸伊馬替尼, 化學名為 4-[(4-甲基-1-哌嗪基) 甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸酯[7],由Novartis公司開發(fā),于2001年5月10日獲美國食品與藥品管理局 (FDA)批準,用于治療α-干擾素(interfer on-alfa)治療失敗胚細胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。在我國該產(chǎn)品于2002年第三季度正式銷售,以其高速的成長性,得到了中國藥業(yè)的極大關(guān)注。

    2.3 抗過敏藥

    鹽酸西替利嗪 (Cetirizine Hydrochloride), 也叫斯特林、仙利特, 化學名為(±)-2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸鹽(見圖3),由比利時UCB公司研制,于1987年上市。實驗表明鹽酸西替利嗪為一種外周H1受體拮抗劑,可抑制組胺的傳遞及作用,減少炎癥細胞的移動,具有多種抗過敏作用。主要用于治療呼吸道、皮膚和眼睛的過敏性疾病,包括季節(jié)性和常年性過敏鼻炎、鼻結(jié)膜炎、非季節(jié)性變應(yīng)性枯草熱、眼睛過敏時的結(jié)膜炎、食品和昆蟲叮咬引起的過敏反應(yīng)以及哮喘[8~9]。

    圖3 鹽酸西替利嗪

    2.4 抗糖尿病藥

    磷 酸 西 他 列 汀 (Sitagliptin phosphate,JanuviaTM)是由默克公司生產(chǎn)的含哌嗪環(huán)抗糖尿病藥,于2006年10月被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市[10~11],第一個用于治療 2 型糖尿病的DPP2-Ⅳ抑制劑。研究表明,該藥適用于不能耐受其他降糖藥物的2型糖尿病患者,能控制血糖,實現(xiàn)降糖達標,達到保護心血管,預防并發(fā)癥的效果。另外,該藥選擇性高,其對DPP2-Ⅳ的選擇性比DPP-8和DPP-9高2000多倍,因此很少發(fā)生因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用,同時該藥還可與其它藥物(如二甲雙胍、格列吡嗪、吡格列酮等)聯(lián)合使用,具有協(xié)同作用,能夠明顯降低血糖。

    圖4 磷酸西他列汀的結(jié)構(gòu)式

    2.5 抗精神病藥

    氯氮平(ClozaPine), 化學名為 8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-氫-雙苯并(b, e)(1, 4)二氮雜卓(見圖5),于1966年被Gross首次使用來治療精神病,是廣譜抗精神病藥,屬二苯并二氮雜草衍生物。該藥具有快速鎮(zhèn)靜作用,能迅速控制病人的幻覺妄想行為,調(diào)節(jié)情感活動。研究表明,此藥具有強大的抗精神病作用,適用范圍廣,對各類急、慢性精神分裂癥都有很好的療效。氯氮平在我國產(chǎn)于1976年,由上海第十九制藥廠生產(chǎn)并應(yīng)用于臨床,現(xiàn)已治愈不少難治的病人,深受廣大患者的喜歡。經(jīng)臨床研究表明氯氮平是一種很有療效的抗精神病藥物[12]。

    圖5 氯氮平

    2.6 抗菌藥

    環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)是德國拜耳藥廠于1983年研制成功的喹諾酮類抗菌藥[13],結(jié)構(gòu)式見圖6。它具有廣譜抗菌作用,對需氧革蘭氏陰性桿菌的抑制效果最好,對腸桿菌科的大部分細菌、青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、產(chǎn)酶流感嗜血桿菌和莫拉菌屬有良好的抗菌作用,對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有效。作為殺菌劑,其主要通過作用于細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶,抑制DNA的合成、復制從而導致細菌死亡。目前它已成為國際市場上銷售額很大的藥物品種,在國內(nèi)也得到迅速發(fā)展。

    圖6 環(huán)丙沙星

    2.7 抗老年癡呆藥

    AD是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。近年研究表明,β 淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)在大腦內(nèi)沉積是AD產(chǎn)生的主要原因。BACE-1(betasite APP cleaving enzyme-1)顯示了 β-分泌酶的所有特性,因此,BACE-1抑制劑的開發(fā)(抑制β-和γ-分泌酶活性)已成為治療AD的有效手段。

    Garino等[14]報道了一類 BACE-1 抑制劑。研究表明,在哌嗪環(huán)上4位引入羥基側(cè)鏈,可顯著增強其對BACE-1的抑制活性,因為哌嗪環(huán)上4位取代可與BACE-1的活性位點產(chǎn)生有效的相互作用,從而有利于提高化合物對BACE-1的抑制活性,如化合物 14b (IC50=79 nmol·L-1, logP=4.19,圖7)被認為是該類化合物中最具發(fā)展?jié)摿Φ闹委烝D的新化合物。

    圖7 化合物14b

    3 哌嗪類季銨鹽的合成

    哌嗪類季銨鹽具有抗腫瘤活性、鎮(zhèn)痛活性和鎮(zhèn)靜活性[15]。 李潤濤等[16]在對雙哌嗪雙季銨鹽類化合物的抗腫瘤藥物的研究中發(fā)現(xiàn),季銨離子對調(diào)節(jié)油–水分配比起到一定的作用,這類化合物的毒性和活性與油–水分配比有著明顯的關(guān)系,化合物的毒性隨脂溶性的增大而增大,因此將哌嗪進行季銨化,探索不同類型的季銨鹽合成方法,尋求更高生理活性的季銨鹽,成為了當今的熱門課題。

    哌嗪環(huán)上的氫是活潑氫,可以發(fā)生胺化、酰胺化、磺?;?、磷?;确磻?yīng),轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺或酰胺,再經(jīng)季銨化等一系列的反應(yīng),得到相應(yīng)的季銨鹽。

    3.1 酰胺化

    1996年,李潤濤等[17]以苯甲?;哙簽樵希铣闪?7 種新藥 1,1-二烷基-4-(3-溴丙酰基)哌嗪季銨鹽溴化物(Scheme 1)。

    Scheme 1

    3.2 胺化

    2002年,李潤濤等[18]又以苯甲?;哙簽樵?,經(jīng)過胺化、季銨化等一系列的反應(yīng),合成了一系列新型的雙哌嗪類季銨鹽(Scheme 2)。

    Scheme 2

    3.3 磺酰化

    2003年,陳志啟等[19]以全氟辛基磺酰氟和甲基哌嗪為原料,在有機堿催化條件下,得到了中間體N′-甲基-N-全氟辛基磺酰哌嗪,再經(jīng)季銨化反應(yīng),合成了7個N′-甲基-N-全氟辛基磺酰哌嗪季銨鹽(Scheme 3)。

    Scheme 3

    3.4 磷?;?/h3>

    2009年,劉墨等[20]以苯甲酰氯和甲基哌嗪為原料合成了中間體4-甲基苯甲?;哙?,經(jīng)季銨化反應(yīng),在10%HCl下回流,再與中間體A反應(yīng),得到了4個新型的環(huán)磷酰胺哌嗪類季銨鹽(Scheme 4)。

    Scheme 4

    4 結(jié)果與展望

    因越來越多科研工作者致力于藥效顯著的哌嗪類藥物的開發(fā),更多藥效佳,安全性好,無依賴性,副作用少的新藥物將得到開發(fā)與應(yīng)用,特別是水溶性好的哌嗪類季胺鹽藥物的開發(fā)。

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