封閉抗體不足性反復自然流產(chǎn)治療研究

鮑粉紅，趙可寧

（1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

反復自然流產(chǎn)是指妊娠28周之前連續(xù)發(fā)生3次或3次以上自然流產(chǎn)［1］，其發(fā)生率占妊娠總數(shù)的0.4％～1.0％，但近年來改為2次及2次以上，約為5％［2］，病因與子宮畸形、遺傳、內(nèi)分泌、感染、微量元素環(huán)境和心理及應激等因素等有關(guān)［3］，其中40％～80％左右的復發(fā)性流產(chǎn)考慮與免疫因素有關(guān)。免疫因素引起的反復自然流產(chǎn)約有2/3表現(xiàn)為BA缺乏，造成胚胎和胎盤組織免疫性損傷而流產(chǎn)［4］。妊娠是一種成功的半同種移植過程，它的成功有賴于妊娠婦女對胚胎半抗原所表現(xiàn)的免疫耐受。在母胎界面上，母體與胚胎細胞可相互識別。BA是母體針對來自父體的抗原決定簇（人類白細胞抗原（HLA）、滋養(yǎng)層及淋巴細胞交叉反應抗原（TLX））產(chǎn)生的一類IgG型抗體，它是一種保護性抗體，既可阻斷母體淋巴細胞流至胚胎細胞，又可封閉母體T淋巴細胞的細胞毒作用，阻止其對胚胎的殺傷，從而使妊娠繼續(xù)。如母胎之間免疫應答下降，母體對胚胎半同種抗原識別低下，無法產(chǎn)生足夠的BA，母體免疫系統(tǒng)將胎兒當作異物排斥，從而發(fā)生流產(chǎn)［5］。

1 淋巴細胞主動免疫治療

1981年Taylor［6］首次用異體淋巴細胞主動免疫治療的辦法，對BA缺乏的RSA患者進行治療后獲得了成功。此后很多研究表明采用淋巴細胞主動免疫治療，可獲得妊娠成功率平均為80％的療效。其機制可能與異體淋巴細胞可刺激母體產(chǎn)生BA有關(guān)?，F(xiàn)在常用方法：采集丈夫（或無關(guān)第三者）靜脈血肝素抗凝處理后提取淋巴細胞，生理鹽水洗滌后取淋巴細胞懸液，注入女方手臂皮內(nèi)6～8個點。3次為1療程，1療程結(jié)束后2周復查封閉抗體，BA陰性患者繼續(xù)下1個療程治療，陽性者鼓勵6個月內(nèi)妊娠，妊娠后繼續(xù)加強3次維持治療，直至孕12周左右［7］。

彭桂元等［8］系統(tǒng)評價了991例行主動免疫治療的RSA患者的療效，治療后BA轉(zhuǎn)陽率及妊娠成功率均有明顯提高。羅曉紅等［9］研究淋巴細胞主動免疫治療941例BA陰性的RSA患者，研究組妊娠成功率（82.00％）與空白對照組（48.00％）相比較，有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），亦提示主動免疫治療對BA缺乏的RSA患者療效顯著。

2 靜脈輸注白蛋白被動免疫治療

1988年，靜脈輸注免疫球蛋白（Intravenous immuno-globulins，IVIG）在國外始用于URSA的治療，其主要機制可能是被動輸注的免疫球蛋白中含有（或可誘生）多種封閉抗體，如抗HLA-DR抗體、抗滋養(yǎng)層抗原的獨特型、抗獨特型抗體等，這些抗體可調(diào)節(jié)母體內(nèi)各類免疫細胞的數(shù)量與活性，影響淋巴細胞功能從而治療反復自然流產(chǎn)［10］。

劉娟等［11］治療因BA陰性所致的反復自然流產(chǎn)27例，自患者孕5周起應用小劑量IVIG（200mg/kg體質(zhì)量），總?cè)焉锍晒β蕿?8.9％（24/27）；植自勤等［12］應用大劑量IVIG（首次予400mg/kg，后3～4周重復300mg/kg，至妊娠24周止）聯(lián)合傳統(tǒng)保胎法，治療BA缺乏所致復發(fā)性流產(chǎn)40例，妊娠成功率為87.5％，與對照組采用傳統(tǒng)保胎治療（肌注黃體酮及HCG）妊娠成功率47.5％相比，差異有統(tǒng)計學意義。

3 中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)學尚無相對應的病名，根據(jù)其癥狀，可歸屬于“滑胎”“數(shù)墮胎”的范疇。隋代《諸病源候論》提出“妊娠數(shù)墮胎候”，為后世醫(yī)家奠定了理論基礎；宋代《太平圣惠方》論“數(shù)落而不結(jié)實者”“此是子宮虛冷所致”，提出滑胎病位在“胞宮”，病因為“虛冷”；清代《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》云：“數(shù)數(shù)墮胎，謂之滑胎”明確定義了滑胎病名。中醫(yī)認為滑胎的病因以虛為主，因虛而致機體的免疫功能低下，導致臟腑功能失常、營衛(wèi)氣血失調(diào)、胞宮胞脈胞絡受損，從而發(fā)生滑胎。近年來，許多醫(yī)學工作者致力于中醫(yī)藥增強免疫功能，從而治療封閉抗體不足性反復自然流產(chǎn)方面的研究，取得較明顯的臨床療效。

3.1 健脾補腎法 孫立新等［13］認為封閉抗體不足性反復自然流產(chǎn)病機歸咎為脾腎虛弱，脾虛氣血不足為先導，腎虛為本。脾虛氣血不足無以養(yǎng)胎，腎氣虧虛則沖任不固無以系胎，遂致滑胎。在封閉抗體不足性復發(fā)性流產(chǎn)的治療中分孕前孕后分而治之，脾腎兼顧，尤側(cè)重于補腎：孕前采用夏桂成教授的“補腎調(diào)周法”，提高機體免疫力，孕后采用“泰山磐石散”隨證加減，以安胎元。

張萍青教授［14］認為封閉抗體不足性復發(fā)性流產(chǎn)病機為脾腎虛弱，胎孕之形成和穩(wěn)固在于腎精、腎氣，然“脾屬土，土為萬物之本，故運行水谷，化津液以灌溉于肝心肺腎之四臟者也”，腎氣、腎精的充實又必依賴后天水谷精氣的濡養(yǎng)；脾胃虛弱導致氣血不足、胎失所養(yǎng)，氣虛導致衛(wèi)表不固、邪氣易湊，兩因相合而致滑胎。治療上孕前注重健脾益氣、補腎固沖，孕后重補腎安胎兼顧健脾益氣。

周先韋等［15］亦認為腎主生殖，為先天之本；脾為氣血生化之源，為后天之本；未孕前補腎健脾、調(diào)理沖任為主，孕后健脾補腎安胎；采用補腎安胎沖劑（壽胎丸加太子參、白術(shù)、白芍、黃芩、熟地黃等）保胎治療。設立對照組（丈夫淋巴細胞皮下注射）及治療組（對照組+補腎安胎沖劑），結(jié)果治療組封閉抗體轉(zhuǎn)陽率為95.00％，妊娠成功率為94.74％，對照組轉(zhuǎn)陽率為80.00％，妊娠成功率為75.00％，2組比較P＜0.05。

3.2 補腎活血法 郝莉等［16］認為本病病機為腎虛血瘀。瘀滯于內(nèi)，沖任損傷，氣血失和，而致胎元失養(yǎng)，腎虛則胎元不固，屢孕屢墮，發(fā)展成為滑胎。采用補腎養(yǎng)血活血之中藥（熟地黃、當歸、山茱萸、白芍、菟絲子、川芎、丹參等），治療后封閉抗體抗配偶CD3、CD4、CD8轉(zhuǎn)陽率均較為明顯。

周閣等［17］針對腎虛血瘀型復發(fā)性流產(chǎn)的病人，擬益腎活血，予膠艾湯加減，藥用：阿膠（燉烊沖服）、艾葉、川芎、赤芍、白芍、熟地黃、丹參、五靈脂等。治療后封閉抗體轉(zhuǎn)陽率及妊娠成功率較治療前均有明顯的提高。

3.3 補腎溫陽法 王冰潔等［18］認為封閉抗體缺乏性復發(fā)性流產(chǎn)病人，多表現(xiàn)為腎陽虛證，如腰膝酸楚，畏寒肢冷等，苔舌暗淡，脈沉細等，采用補腎溫陽法，自擬處方胎寶靈（菟絲子、續(xù)斷、杜仲、巴戟天、肉蓯蓉、淫羊藿、女貞子、知母）配合胎寶敏（廣東一方制藥廠單味藥濃縮顆粒），孕前1～3個月至孕后7個月一直服用。結(jié)果顯示，用溫腎安胎中藥對封閉抗體缺乏復發(fā)性流產(chǎn)進行治療獲得67.8％的抗體轉(zhuǎn)陽率及74.2％的妊娠成功率，與空白組抗體轉(zhuǎn)陽率16.7％及妊娠成功率33.3％相比，均差異顯著（P＜0.005）。

周閣等［17-18］亦認為本病與以腎為主的臟腑整體的陰陽氣血失調(diào)有關(guān)，用補陽益氣、健脾溫腎的方法治療本病，方選助陽益氣湯加減，藥用黃芪、鹿角片、黨參、赤芍、白芍、菟絲子、茯苓、白術(shù)、荊芥等。

4 中藥的免疫作用

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的進步，醫(yī)學界逐漸認識到機體的免疫系統(tǒng)是一個龐大且復雜的網(wǎng)絡，以單靶點為目標的化學藥物對復雜的免疫系統(tǒng)疾病的治療已走入困難的境地，多途徑、多靶點的中藥免疫作用逐漸被人們關(guān)注。王虹菲等［19］搜集1980-2006年國內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)中藥免疫研究文獻779篇，經(jīng)篩選后發(fā)現(xiàn)有91種中藥具有免疫作用。王愛萍等［20］認為中藥含有多糖、苷類、生物堿類、有機酸、揮發(fā)油等，可誘生多種細胞因子、促進免疫活性細胞增殖、促進免疫器官生長發(fā)育等，提高機體免疫力。

現(xiàn)代藥理研究［21］證明，肉蓯蓉、淫羊藿能使血中IgG、IgA含量增高，可促進體液免疫應答、增加免疫記憶；山茱萸總苷可增強體液免疫功能；黃芪含苷類、多糖等，可增強并調(diào)節(jié)機體免疫功能，提高機體抗病能力；白術(shù)含揮發(fā)油，可升高白細胞、增強細胞免疫功能；生地黃可增強小鼠的脾臟B淋巴細胞功能，促進T淋巴細胞功能；人參、阿膠、女貞子、熟地黃、鹿茸、補骨脂、白芍等具有升高外周血白細胞、增強巨噬細胞的功能，從而提高機體免疫力。

5 結(jié)語

封閉抗體不足性反復自然流產(chǎn)已逐漸引起醫(yī)學界的關(guān)注，目前國內(nèi)外主要采用淋巴細胞主動免疫治療的方法，取得了較顯著的成效，但存在很多缺點，1）許多基層醫(yī)院不具備檢測封閉抗體的條件；2）其治療方法繁瑣；3）存在著血源性感染和移植物抗宿主反應等危險，所以目前尚不能普及；IVIG被動免疫治療亦有部分醫(yī)家采用，但其價格較昂貴，受經(jīng)濟條件制約，且就IVIG輸注的最佳時間，孕前是否需給藥等尚不明確。近年來，中醫(yī)工作者將中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學理論相結(jié)合，長期的臨床實踐及一些實驗表明，補腎健脾的中藥可以改善患者的免疫狀態(tài)，用中醫(yī)藥治療封閉抗體不足性反復自然流產(chǎn)取得了一定的成果。復發(fā)性自然流產(chǎn)發(fā)生是一個多種因素參與的復雜過程，中醫(yī)學強調(diào)人體為一個整體，辨證用藥，對人體免疫功能有著雙向調(diào)節(jié)作用，相較于前兩者，中藥治療是一種安全、經(jīng)濟、毒副作用小的方法，應用前景較為廣闊，值得研究推廣。

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