常見補陽藥物治療先兆流產(chǎn)藥理研究進展

張景慧，姚美玉

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，黑龍江 哈爾濱 150040)

先兆流產(chǎn)是婦產(chǎn)科的常見病，多發(fā)病，屬于中醫(yī)學(xué)中的“胎動不安”“胎漏”“妊娠腹痛”的范疇。中藥保胎歷史悠久且療效顯著，補腎安胎是治療本病的根本大法，補腎藥物在處方用藥中廣泛應(yīng)用。目前現(xiàn)代藥理研究多從影響性腺軸、調(diào)節(jié)免疫影響腎上腺和甲狀腺功能等方面闡述其作用機制。現(xiàn)將臨床實際應(yīng)用的補腎陽藥物的現(xiàn)代藥理研究總結(jié)如下，以期為臨床工作提供依據(jù)。

1 常見補腎陽藥物的藥理研究

1.1 菟絲子 菟絲子調(diào)節(jié)生殖的主要成分是菟絲子黃酮，可通過如下方面調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌功能:1)菟絲子有雌激素樣作用，菟絲子黃酮50 mg/kg，100 mg/kg能增加去卵巢雌性大鼠的動脈平滑肌細(xì)胞的雌激素受體,促進機體內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生。[1]2)促進下丘腦-垂體-卵巢軸功能，提高垂體對促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性，促進卵泡發(fā)育，提高應(yīng)激大鼠雌二醇、黃體酮的水平，同時也能提高垂體促黃體生成素以及下丘腦β-內(nèi)啡肽的水平[2]。菟絲子黃酮能增加大鼠卵巢、子宮重量,增強卵巢人HCG/LH受體功能及垂體對促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性,促進離體培養(yǎng)人早孕絨毛組織HCG分泌，提示菟絲子有改善生殖內(nèi)分泌的功能[3]。據(jù)報道菟絲子黃酮能上調(diào)心理應(yīng)激大鼠海馬-下丘腦-垂體ER及卵巢LHR，可以治療心理應(yīng)激性卵巢內(nèi)分泌失調(diào)[4]。3)對滋養(yǎng)細(xì)胞的影響。馬紅霞等[5]觀察菟絲子總黃酮對大鼠流產(chǎn)模型母-胎界面Fas/FasL，PCNA，HB-EGF表達的影響，發(fā)現(xiàn)菟絲子黃酮可能通過調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與凋亡，使其恢復(fù)到正常妊娠狀態(tài)而起到保胎作用。4)調(diào)節(jié)免疫。菟絲子總黃酮可能通過提高P的水平間接調(diào)節(jié)Th1/Th2型細(xì)胞因子的表達，亦可能直接調(diào)控Th1/Th2型細(xì)胞因子的表達,從而恢復(fù)流產(chǎn)模型母胎界面Th1/Th2型免疫的生理平衡，形成維持正常妊娠所需的Th2型免疫偏離，誘導(dǎo)母胎免疫耐受。提示菟絲子總黃酮是安胎藥效的基礎(chǔ)[6]

1.2 續(xù)斷 1)對子宮平滑肌的作用。川續(xù)斷總生物堿能顯著抑制妊娠大鼠在體子宮平滑肌的自發(fā)收縮活動，降低其收縮幅度和張力對抗0.25 u/kg催產(chǎn)素誘發(fā)的妊娠大鼠在體子宮收縮幅度和張力的增加;并具有對抗大鼠摘除卵巢后導(dǎo)致的流產(chǎn)作用[7]。2)鎮(zhèn)痛作用。續(xù)斷提取液灌服雌性小鼠，用熱板法實驗測定小鼠的痛域發(fā)現(xiàn)較生理鹽水組能提高小鼠的痛域，采用醋酸扭體實驗發(fā)現(xiàn)其較生理鹽水組可延長出現(xiàn)扭體反應(yīng)的時間，降低扭體次數(shù)[8]。另外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為抗磷脂抗體形成導(dǎo)致胎盤微循環(huán)障礙,血栓形成導(dǎo)致胚胎供血不足發(fā)生流產(chǎn)，抗凝已經(jīng)應(yīng)用于臨床。續(xù)斷既能補腎安胎，又有一定活血的功效，可以改善循環(huán)，作用緩和，避免抗凝治療帶來的出血風(fēng)險。

1.3 杜仲 1)營養(yǎng)作用。杜仲含有多種營養(yǎng)物質(zhì)，包含有脂肪酸、維生素及鈣、鎂、鋅、鐵等微量元素，是名貴滋補藥材。具有強筋健骨的保健功效。2)增強腎上腺皮質(zhì)的功能。腎虛的患者常見腎上腺皮質(zhì)及免疫功能低下，而杜仲水煎液可以使試驗動物血中皮質(zhì)醇和血糖升高，促進肝糖原堆積，胸腺萎縮，有興奮垂體-腎上腺系統(tǒng)，增強腎上腺皮質(zhì)功能的作用[9]。3)雙相的免疫調(diào)節(jié)作用。杜仲水煎液對細(xì)胞免疫具有雙向調(diào)節(jié)作用:既能激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和腹腔巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬活性，增強機體的非特異免疫功能，又能對遲發(fā)型超敏反應(yīng)起抑制作用[10]。4)對子宮的影響杜仲能抑制離體大鼠子宮收縮，具有抗垂體后葉收縮子宮的作用，對垂體后葉所致的孕小鼠流產(chǎn)有保胎作用[11]。5)毒性研究。杜仲水煎劑在+/-S9條件下均可誘發(fā)L5178Y細(xì)胞tk位點突變并導(dǎo)致染色體損傷，提示對人體具有潛在的遺傳毒性。但對小鼠骨髓細(xì)胞染色體無損傷，提示杜仲經(jīng)體內(nèi)代謝活化后未顯示遺傳毒副作用[12]。

1.4 補骨脂 1)雌激素樣作用。補骨脂具有植物雌激素樣作用，通過ER途徑介導(dǎo)，其活性部分為補骨脂酚。補骨脂能明顯增加大鼠的子宮系數(shù)，增加大鼠的體質(zhì)量，而且對雌激素受體陽性細(xì)胞系乳腺癌MCF-7增殖具有明顯的促進作用[13]。補骨脂能顯著改善去卵巢后大鼠E2低下的情況,且能明顯抑制由去卵巢引起的LH和FSH的增加[14]。2)殺蟲，抗菌。補骨脂素可以抑制大腸桿菌和藤黃微球菌的生長。3)妊娠期用藥的安全性問題。研究證實補骨脂酚能傷害成年小鼠的生育能力，對腎功能有進行性損害，可導(dǎo)致不可逆的病理損害[15]。小鼠長期食用治療劑量的補骨脂素可引起子宮重量，卵巢功能降低，排卵減少，雌激素水平降低[16]。而不同妊娠期胚胎對補骨脂素的吸收程度不同。予不同孕期妊娠大鼠灌服補骨脂水煎液，檢測胚胎組織和大鼠血漿中的藥物含量，結(jié)果提示孕早期和孕晚期補骨脂水煎液的主要成分均透過了胎盤屏障，而在孕中期補骨脂水煎液中的部分成分透過了胎盤屏障。[17]對于補骨脂對妊娠的影響尚需進一步研究。

1.5 巴戟天 1)雌激素樣作用。巴戟天可以改善去卵巢小鼠的雌激素缺乏癥狀，增加小鼠的子宮重量，抑制小鼠體質(zhì)量的增長，提高血清E2的水平，可能是提取物中含有雌激素樣作用成分直接與小鼠的雌激素受體結(jié)合，而使血清雌二醇含量增加，也可能是通過垂體-腎上腺軸提高血清雌激素水平[18]。2)對免疫功能的影響。巴戟天水提液能提高小鼠脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和INF-γ的水平[19]，而目前研究認(rèn)為IL-2和INF-γ隸屬于Th1細(xì)胞因子，具有免疫殺傷作用，抑制胚胎著床,不利于滋養(yǎng)細(xì)胞生長和胚胎發(fā)育。3)對甲狀腺的影響。巴戟天水煎液能增加甲狀腺功能低下小鼠的耗氧量,使甲低小鼠腦中的M受體最大結(jié)合容量恢復(fù)正常。巴戟天能糾正甲低陽虛兔血中cGMP的異常升高，對兔血清Ts水平有穩(wěn)定作用。表明巴戟天對甲低陽虛癥的內(nèi)分泌功能障礙具一定調(diào)整作用[20]。

1.6 紫河車 1)中藥紫河車含有多種抗體、干擾素、促性腺激素、促甲狀腺素、催乳素、多種甾體激素，其有效成分復(fù)雜多樣，而各成分之間的調(diào)控機制尚不明確。2)免疫調(diào)節(jié)作用。以胎盤為原料提取的胎盤肽和胎盤轉(zhuǎn)移因子均有免疫雙相調(diào)節(jié)作用[21]。但由于藥源及安全性問題限制了紫河車的利用。

2 討論

2.1 中藥通過如下途徑起到治療先兆流產(chǎn)的作用 1)雌激素樣作用，促進子宮及卵巢發(fā)育。2)促進下丘腦-垂體-卵巢軸功能，促進卵泡發(fā)育，改善FSH/LH的比值。3)調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與凋亡。4)對子宮平滑肌的鎮(zhèn)靜作用，鎮(zhèn)痛作用。5)對免疫功能的影響。6)對腎上腺，甲狀腺功能的影響。其中部分中藥對子代的安全性有一定影響，提示中藥安胎并非完全無不良反應(yīng)，關(guān)于妊娠期安全用藥的問題值得考慮。

2.2 關(guān)于中藥雌激素樣作用在妊娠期的安全性問題 中藥中雌激素樣作用的成分目前稱為植物雌激素，其生物活性較弱，可用于圍絕經(jīng)期雌激素缺乏癥狀的輔助治療。植物雌激素可以和哺乳動物及人類的雌激素受體結(jié)合，并將其激活從而產(chǎn)生作用，一般具有雙向調(diào)節(jié)作用。即一方面體內(nèi)雌激素水平低時可與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮作用，另一方面在體內(nèi)雌激素水平較高時可通過競爭性結(jié)合靶細(xì)胞雌激素受體而產(chǎn)生抗雌激素樣作用，減弱靶細(xì)胞對雌激素的應(yīng)答。植物雌激素可稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。其作用程度較單純雌激素弱且不同藥物含有的激素樣活性成分與受體結(jié)合的程度不同。目前對于中藥雌激素樣作用的研究以動物實驗為主，缺乏對子代安全性的影響，且植物雌激素樣作用的大小在實驗動物與人之間存在一定差異，因此值得進一步研究探討。

3 結(jié)語

近年來關(guān)于中藥防治先兆流產(chǎn)的藥理研究逐漸增多，從動物實驗到血清內(nèi)分泌學(xué)并逐步向細(xì)胞分子生物學(xué)過渡，研究領(lǐng)域逐漸擴展，實驗方法日趨成熟。中藥安胎對子代的影響也逐步引起科研工作者的重視，有關(guān)中藥在妊娠期應(yīng)用的安全性值得近一步研究論證。在臨床實際中明確藥物的藥理機制及毒副作用對妊娠期高效安全用藥大有裨益。

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