非酒精性脂肪性肝病與肝癌關(guān)系研究進(jìn)展

鄭 剛

荊門市第一人民醫(yī)院普外科，湖北 荊門 448000

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無(wú)過(guò)量飲酒史，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪性變和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，病程包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)和脂肪性肝纖維化，最后可能演變成肝硬化和肝癌。其中NASH可能是大部分隱源性肝硬化(CC)的原因，而CC使患者更容易發(fā)展為肝細(xì)胞癌HCC［1］。目前，糖尿病和肥胖已經(jīng)被確定為HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著，糖尿病和肥胖的患病率增加，NASH的發(fā)病率以及與其相關(guān)的肝硬化和HCC的發(fā)病率也會(huì)增加。

1 NAFLD的流行病學(xué)

NAFLD是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見的慢性肝病的病因［2］，年發(fā)病率大約在10%，世界范圍內(nèi)，NAFLD的患病率在9% ～37%之間［2-4］。近年來(lái)我國(guó)的NAFLD發(fā)病率明顯上升，已是僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，相關(guān)流行病學(xué)研究顯示上海和廣東的患病率分別為21.5%和22.6%，在肥胖者中發(fā)病率高達(dá)57.4% ～74.0%，且總體發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［4-6］。黃春明等［6］對(duì)3543例普通人群進(jìn)行了4年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)NAFLD的患病率從 2005年的 10.5%上升到 2009年的22.6%，且男性發(fā)病率高于女性，城市人口發(fā)病率高于農(nóng)村。NAFLD在所有年齡段均可發(fā)病，隨著年齡增長(zhǎng)而增加［6］。肥胖、糖尿病、高脂血癥和胰島素抵抗被確定為NAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。隨著這些危險(xiǎn)因素在發(fā)展中國(guó)家的流行率不斷升高，NAFLD及其并發(fā)癥的發(fā)病率也勢(shì)必會(huì)不斷增高。

2 NAFLD的自然病史

NAFLD包括一系列的疾病譜，一般通過(guò)自然病史與疾病所呈現(xiàn)的組織學(xué)特征來(lái)劃分。在對(duì)NAFLD的自然病史研究中發(fā)現(xiàn)，26% ～37%的NASH患者經(jīng)過(guò)5～6年進(jìn)展為肝纖維化，超過(guò)9%的患者進(jìn)展為肝硬化，NASH患者中34% ～50%可以保持病情穩(wěn)定，18%～29%的患者有組織學(xué)的好轉(zhuǎn)［7-9］。其中體質(zhì)量指數(shù)和糖尿病已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是進(jìn)展為肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。經(jīng)過(guò)5～7年的隨訪，40% ～62%的NASH相關(guān)性肝硬化發(fā)展為肝硬化的并發(fā)癥，其中包括全球患病率排名第5，死亡率第3的惡性腫瘤HCC［10］。盡管HCC在NAFLD患者中是一種很罕見的并發(fā)癥，但回顧性的研究數(shù)據(jù)表明有4%～27%的NASH進(jìn)展的肝硬化病例發(fā)展為HCC。長(zhǎng)時(shí)期的研究報(bào)道，經(jīng)過(guò)19.5年的時(shí)間，NAFLD患者的HCC發(fā)病率為0～0.5%，NASH的患者的HCC發(fā)病率為0～0.28%［11-13］。雖然NASH的患者發(fā)生肝硬化后的臨床病程與其他原因引起的肝硬化的病程是相同的，但NASH患者進(jìn)展為肝硬化的年齡要比其他疾病進(jìn)展為肝硬化的年齡要高［14-15］。

3 NASH發(fā)展為HCC的危險(xiǎn)因素

不斷出現(xiàn)的證據(jù)已經(jīng)確定多種HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括肥胖、糖尿病、鐵沉積等。其實(shí)這些因素也增加患者發(fā)展為NASH的風(fēng)險(xiǎn)，而NASH很有可能是CC的前兆。過(guò)去的研究已經(jīng)確定HCC可由慢性肝病發(fā)展而來(lái)，包括HBV、HCV相關(guān)的肝硬化，以及酒精性肝病。肝硬化是 HCC最重要的單獨(dú)危險(xiǎn)因素，在80%的HCC患者中出現(xiàn)過(guò)肝硬化［16］，而NASH是大部分特發(fā)性肝硬化的原因，在發(fā)達(dá)國(guó)家中占HCC患者潛在病變的6.9% ～50%［11］。NASH危險(xiǎn)因素與HCC危險(xiǎn)因素的聯(lián)系也支持這種觀點(diǎn)。最近的一些研究中發(fā)現(xiàn)肥胖、糖尿病、鐵沉積等因素在HCC的發(fā)病中起著重要作用。(1)肥胖已經(jīng)被確定為多種惡性疾病的危險(xiǎn)因素，包括肝癌［17-18］。一項(xiàng)大樣本前瞻性的死亡率研究證實(shí)增加的體質(zhì)量會(huì)增加癌癥的死亡率［19］。在所有種類的重癥癌癥患者中(包括食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、膽囊癌、胰腺癌、前列腺癌和腎癌等)，BMI＞40 kg/m2時(shí)，男性死亡率比正常 BMI患者要高52%，女性高62%。與正常的BMI患者相比，BMI＞35 kg/m2的肝癌患者的死亡率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)在男性和女性中分別是1.68 和 4.52［20］。相對(duì)而言，肥胖男性的肝癌死亡率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在各種癌中是最高的。韓國(guó)的一項(xiàng)研究檢測(cè)了781283例無(wú)癌男性的BMI與多種癌的關(guān)系［21］，經(jīng)過(guò)了10年的隨訪，BMI＞30 kg/m2的男性患各種癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了26%。即使是在控制了HBV感染后(韓國(guó)最常見的肝癌病因)，肥胖男性的肝癌RR為1.53。一項(xiàng)對(duì)19271例進(jìn)行肝移植患者的進(jìn)行回顧研究的數(shù)據(jù)顯示HCC的發(fā)病率為3.4%，肥胖患者的發(fā)病率要高4%，并通過(guò)多變量分析確定肥胖是CC患者和酒精性肝硬化患者進(jìn)展為HCC預(yù)測(cè)因子(OR 分別為 11.1 和 3.2)［22］。然而，肥胖不是病毒性肝炎、膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎進(jìn)展為HCC的預(yù)測(cè)因子。在最近的一項(xiàng)研究中，Yoshida等隨訪了62例非HBV、非HCV、非酒精性HCC的肝癌切除術(shù)后患者，分析發(fā)現(xiàn)高齡和內(nèi)臟脂肪積累是HCC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。脂肪區(qū)域大的患者(男性＞130 cm2，女＞90 cm2)有顯著的高復(fù)發(fā)率(3年復(fù)發(fā)率為75%和43.1%)［23］。雖然這些結(jié)果是在HCC復(fù)發(fā)的前提下得出的，但增加的脂肪積累可能是原發(fā)的腫瘤和腫瘤進(jìn)展的結(jié)果。綜上，肥胖已經(jīng)被確定為HCC危險(xiǎn)因素，比普通人高1.5～4倍［21-23］。(2)糖尿病與HCC，來(lái)自丹麥和希臘大樣本人群研究證實(shí)了糖尿患者群的HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.86～4倍，糖尿病與肥胖和NAFLD也有密切關(guān)系［24-25］。最近，一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示糖尿病患者的HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但這種情況只發(fā)生在伴隨有HCV、HBV或酒精性肝硬化患者中［26］，在一項(xiàng)縱向研究中，173643例糖尿病患者與650620例非糖尿病患者進(jìn)行了對(duì)比研究，隨訪10～15年，結(jié)果顯示HCC的發(fā)病率在糖尿病患者中增加了兩倍，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)病率也增加［27］。在排除后續(xù)被診斷為HCV、HBV、酒精濫用和脂肪性肝病的患者后，糖尿病患者患HCC的風(fēng)險(xiǎn)還是增高的［27］。糖尿病使患HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且這種風(fēng)險(xiǎn)不能被潛在的肝病或者其他危險(xiǎn)因素解釋。因此，糖尿病被確定為HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

糖尿病患者患HCC的風(fēng)險(xiǎn)可能被他汀類藥物降低。實(shí)驗(yàn)室和臨床數(shù)據(jù)顯示他汀類藥物的使用可以減緩HCC的進(jìn)展，也可以提高HCC的生存率［28-29］。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物已經(jīng)顯示了顯著的降低糖尿患者HCC風(fēng)險(xiǎn)的作用［29］。一項(xiàng)由1302例糖尿病患者和由5212例非糖尿病患者組成的病例對(duì)照研究證實(shí)了使用他汀類藥物使糖尿病患者的HCC發(fā)病率減少了25% ～40%［30］，且在有或沒有肝病以及肝硬化的患者中HCC的風(fēng)險(xiǎn)都是降低的［30］。在病例組中38%的病例被發(fā)現(xiàn)患有NAFLD。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定這些在糖尿病中的發(fā)現(xiàn)，同時(shí)也需要評(píng)價(jià)他汀類藥物在NASH中確切的效果。(3)肝臟鐵沉積與HCC肝臟鐵沉積被認(rèn)為在多種疾病中有臨床意義，包括酒精性肝病、NAFLD、慢性丙肝、終末期肝?。?1］。過(guò)量的鐵可能增加NASH的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展為HCC的進(jìn)度，一些臨床研究顯示肝臟鐵超負(fù)荷是血色素沉著病、酒精性肝病、移植后患者進(jìn)展為HCC的危險(xiǎn)因素，也是非肝硬化的患者進(jìn)展為HCC的危險(xiǎn)因素［32-33］。最近的一項(xiàng)回顧性研究表明鐵沉積是NASH相關(guān)肝硬化患者進(jìn)展為HCC的危險(xiǎn)因素［34］。51例有NASH相關(guān)肝硬化的肝癌患者與102例年齡、性別匹配的有NASH相關(guān)的肝硬化而無(wú)肝癌的患者進(jìn)行對(duì)比研究。在排除有血色素沉著病、顯著的飲酒、病毒性肝炎以及其他的慢性肝病的患者，結(jié)果顯示，鐵沉積在NASH相關(guān)的肝癌患者中要顯著高于沒有HCC的NASH患者［35］。在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)另一項(xiàng)與HCC相關(guān)的獨(dú)立因素是糖尿?。?5］。因此，NASH患者的過(guò)度鐵沉積可能在肝損傷和致癌作用中有重要作用。

4 NASH患者進(jìn)展為HCC的病理生理

HCC的發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)和臨床證據(jù)主要來(lái)自慢性病毒性肝炎，不論是哪種病因引起的肝病，肝硬化與HCC的關(guān)系都是明確的。雖然NASH發(fā)展的病理生理機(jī)制與胰島素抵抗和后續(xù)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)，但NASH進(jìn)展為HCC的確切機(jī)制還不明確。肥胖和糖尿病已經(jīng)被確定為NASH和隱源性肝硬化的危險(xiǎn)因素，而且他們也被提示在多種癌的發(fā)展中起作用，包括HCC［36］。胰島素抵抗與肥胖會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞釋放游離脂肪酸(FFA)的增加和多種促炎性細(xì)胞因子的釋放，包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、瘦素、抵抗素，同時(shí)也減少脂連素的釋放。這些過(guò)程有利于肝脂肪變和肝炎的發(fā)展［37-38］。超高胰島素血癥上調(diào)了胰島素樣生長(zhǎng)激素-1(IGF-1)，它可以通過(guò)刺激細(xì)胞增殖和阻止凋亡從而刺激肝的生長(zhǎng)［39］。胰島素也刺激胰島素受體底物-1(IRS-1)，它可以參與細(xì)胞信號(hào)通路，而且已經(jīng)被證明在HCC中是上調(diào)的［40］。甘露糖6-磷酸/IGF2受體(M6P/IGF2 receptor)可以通過(guò)激活生長(zhǎng)抑制因子和抑制IGF2參與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)，因此，M6P/IGF2受體是一種抑癌因子。突變導(dǎo)致M6P/IGF2受體雜合型的缺失，這種情況在61%的HCC患者中被發(fā)現(xiàn)。脂聯(lián)素是一種抗炎的多肽，對(duì)脂肪組織有特異性，可以改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，而且可以通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡來(lái)阻止血管的發(fā)生［41］。這些復(fù)雜的因素都與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)有關(guān)，它們促進(jìn)細(xì)胞無(wú)限制的生長(zhǎng)，可能在NASH發(fā)展為HCC的過(guò)程中起重要作用。

NASH的進(jìn)展也與氧化應(yīng)激和活性氧化物質(zhì)(ROS)的釋放有關(guān)，ROS在HCC的發(fā)展中起著作用。一個(gè)胰島素抵抗的小鼠模型證實(shí)了脂肪滲入肝細(xì)胞后線粒體中的ROS是增加的，這說(shuō)明氧化應(yīng)激可能參與了肝臟的增生［42］。在致癌作用中，上皮增生和發(fā)育異常一般在癌之前很多年發(fā)生［43］。氧化應(yīng)激可能通過(guò)脂肪變、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖促進(jìn)腫瘤形成。反式-4-羥基-2-丙烯醛是一種脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，已經(jīng)被證實(shí)可以沉默P53基因，與多半的癌都有關(guān)，包括HCC［44］。細(xì)胞核呼吸因子-1(Nrf1)是一種介導(dǎo)氧化應(yīng)激的重要轉(zhuǎn)錄因子。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Xu等證實(shí)了肝細(xì)胞中缺少Nrf1可以增加肝細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的易感性［45］，在缺少Nrf1的肝組織中發(fā)現(xiàn)了脂肪變、凋亡、壞死、炎癥和纖維化。這些動(dòng)物最后都發(fā)展為氧化應(yīng)激相關(guān)的 HCC［46］。

NASH發(fā)展的肝癌可能也有炎癥和抑制性的細(xì)胞因子釋放的參與，包括 TNF-α、IL-6、NF-κB［47-48］。有證據(jù)顯示與這些炎癥因子有關(guān)的復(fù)雜的細(xì)胞相互作用導(dǎo)致了肝細(xì)胞死亡、代償性的增殖，以及最終的癌變［47］。NF-κB可以調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)，在許多腫瘤中都被激活，從而抑制凋亡［48］。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)抑制NF-κB可以在小鼠的肝臟中誘導(dǎo)肝炎和最終的HCC。這種慢性損傷的循環(huán)、細(xì)胞死亡和補(bǔ)償性增殖可以促進(jìn)肝癌的發(fā)展［48］。

c-Jun氨基末端激酶1(JUK1)最近也被發(fā)現(xiàn)與肥胖、胰島素抵抗、NASH和HCC的發(fā)展有關(guān)。JNK1是一種普遍表達(dá)的細(xì)胞外信號(hào)激酶。肥胖與JNK的異常激活有關(guān)［49］。超高胰島素血癥中釋放的FFA、TNF-α和ROS都是JNK的潛在激活因子，JUK可以磷酸化IRS-1。JNK的激活和后續(xù)的IRS-1磷酸化是肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗的關(guān)鍵生化途徑［49-50］。JNK的激活也發(fā)生在肝炎和肝細(xì)胞凋亡過(guò)程中［51］。Puri等證實(shí)在NASH患者與良性的NAFLD患者相比，磷酸化的JNK水平顯著增高［52］。JNK特異性的激活與NASH以及肝組織的活性有關(guān)［52］。小鼠模型也證實(shí)JNK1促進(jìn)肝脂肪變的發(fā)展［53］。一項(xiàng)小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)一種減少JNK1表達(dá)的保護(hù)效應(yīng)。JNK1的表達(dá)降低可以阻止質(zhì)量的增加和胰島素抵抗的發(fā)展，阻止肝脂肪變的發(fā)展，減少肝損傷。這些都是通過(guò)對(duì)比模型小鼠與野生小鼠高脂飲食后的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平發(fā)現(xiàn)的［54］。這些發(fā)現(xiàn)提示抗JNK治療可以阻止NASH的進(jìn)展，也可以逆轉(zhuǎn)慢性脂肪肝性肝炎，即使在持續(xù)的高脂飲食狀態(tài)下。JNK阻滯劑在臨床中使用，將來(lái)可能在治療NASH中使用［54］。更多確切的證據(jù)逐步揭示了持久的JNK活性與HCC發(fā)展的關(guān)系。這些研究發(fā)現(xiàn)，在50%的人類HCC樣本中JNK1活性都是過(guò)高的。在一項(xiàng)研究中，與配對(duì)的組織樣本相比56%的HCC組織樣本中JNK1活性是過(guò)高的［55］。這個(gè)發(fā)現(xiàn)被一項(xiàng)蛋白印跡研究支持，在這項(xiàng)研究中，55%的人HCC樣本中JNK1有高活性［56］。JNK1似乎是HCC中最重要的上調(diào)激酶，這種持久的過(guò)高JNK1活性導(dǎo)致了幾種重要的與肝細(xì)胞增殖有關(guān)的基因異常。在進(jìn)一步的研究中，這些基因可以潛在地被定義和作為靶向治療。ROS在NASH的病理生理中起重要作用，它通過(guò)阻止JNK磷酸化和提高JNK表達(dá)來(lái)維持JNK的活性［55］。他汀類藥物降低糖尿病患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)，提示了他汀類藥物具有抗炎的性質(zhì)。阿托伐他汀在治療腹主動(dòng)脈瘤時(shí)顯示出對(duì)降低JNK和其他炎細(xì)胞表達(dá)的作用［57］。他汀類藥物降低JNK表達(dá)可以部分解釋在糖尿病患者中使用他汀類藥物降低HCC風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)象，盡管這種現(xiàn)象還有待于被進(jìn)一步證實(shí)。他汀類藥物與JNK活性的進(jìn)一步研究可能會(huì)獲得在NASH和HCC治療上的巨大效益。

5 總結(jié)

發(fā)達(dá)國(guó)家中最常見的肝病是NAFLD，包括NASH以及與它相關(guān)的并發(fā)癥;發(fā)展中國(guó)家的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率也在不斷增加，這與生活習(xí)慣與飲食結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。NAFLD和NASH的患病率可能比以前預(yù)計(jì)的要高，而且與肥胖和糖尿病的患病率增長(zhǎng)有關(guān)。不斷增加的證據(jù)支持NASH進(jìn)展為HCC的事實(shí)，但NAFLD患者的HCC總患病率依然很低。特發(fā)性或隱源性肝硬化是6.9% ～50%HCC的原因，這與糖尿病、胰島素抵抗和肥胖有關(guān)。大部分的CC可能代表NASH的終末期。肥胖、糖尿病、鐵沉積、高級(jí)纖維化和高齡顯著增加了NASH患者進(jìn)展為肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)。NASH繼發(fā)的HCC常常出現(xiàn)在肝硬化患者中，盡管有少量的報(bào)道提示無(wú)肝硬化的NASH患者中也可發(fā)生HCC。應(yīng)該對(duì)任何形式的慢性肝病進(jìn)行治療，因?yàn)镹ASH的患者長(zhǎng)期無(wú)痛的臨床病程往往導(dǎo)致有意義的病情被忽略。NAFLD與HCC的關(guān)系已經(jīng)變得明確，而且NASH、糖尿病和肥胖發(fā)病率越來(lái)越高。因此，大眾知曉NASH可以進(jìn)展為HCC非常重要，進(jìn)而改變他們的生活方式，避免HCC的發(fā)生。NASH的并發(fā)癥發(fā)病率也隨肥胖和糖尿病的流行而增加。鑒于最近的糖尿病流行病學(xué)數(shù)據(jù)，應(yīng)該對(duì)NASH患者使用他汀類藥物，尤其是在那些合并糖尿病和高血脂的患者。迫切需要進(jìn)一步的研究來(lái)更好地闡明胰島素抵抗患者進(jìn)展為HCC的信號(hào)通路。NASH和HCC的的靶向治療的研究也應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行，其中包括JNK的靶向激活研究。

［1］Bugianesi E.Non-alcoholic steatohepatitis and cancer［J］.Clin Liver Dis，2007，11(1):191-207.

［2］Ong JP，Younossi ZM.Epidemiology and natural history of NAFLD and NASH［J］.Clin Liver Dis，2007，11(1):1-16.

［3］Torres DM，Harrison SA.Diagnosis and therapy of nonalcoholic steatohepatitis［J］.Gastroenterology，2008，134(6):1682-1698.

［4］Marchesini G，Moscatiello S，Agostini F，et al.Treatment of non-alcoholic fatty liver disease with focus on emerging drugs［J］.Expert Opin Emerg Drugs，2011，16(1):121-136.

［5］Chen YY，F(xiàn)an ZP，Mao YM，et al.Study of the prevalence and correlation between non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome［J］.Chinese Hepatology，2008，13(6):456-458.陳一奕，范竹萍，茅益民，等.非酒精性脂肪性肝病與代謝綜合征的流行現(xiàn)狀及相關(guān)性研究［J］.肝臟，2008，13(6):456-458.

［6］Huang CM，Li YY，Zhou YJ，et al.Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease:a follow-up study for 4 years［J］.Chin J Dig，2010，30(8):512-517.黃春明，李瑜元，周永健，等.非酒精性脂肪性肝病流行病學(xué)4年對(duì)照研究［J］.中華消化雜志，2010，30(8):512-517.

［7］Fan JG，Zhu J，Li XJ，et al.Epidemiological survey of prevalence of fatty liver and its risk factors in a general adult population of Shanghai［J］.Chin J Hepatol，2005，13(2):83-88.范建高，朱軍，李新建，等.上海市成人脂肪肝患病率及其危險(xiǎn)因素流行病學(xué)調(diào)查［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(2):83-88.

［8］Adams LA，Sanderson S，Lindor KD，et al.The histological course of nonalcoholic fatty liver disease:a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies ［J］.J Hepatol，2005，42(1):132-138.

［9］Fassio E，Alvarez E，Dominguez N，et al.Natural history of nonalcoholic steatohepatitis:a longitudinal study of repeat liver biopsies［J］.Hepatology，2004，40(4):820-826.

［10］Lindor KD，Kowdley KV，Heathcote EJ，et al.Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis:results of a randomized trial［J］.Hepatology，2004，39(3):770-778.

［11］Gomaa AI，Khan SA，Toledano MB，et al.Hepatocellular carcinoma:epidemiology，risk factors and pathogenesis［J］.World J Gastroenterol，2008，14(27):4300-4308.

［12］Vernon G，Baranova A，Younossi ZM，et al.Systematic review:the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults［J］.Aliment Pharmacol T-her，2011，34(3):274-285.

［13］Arqo CK，Caldwell SH.Epidemiology and natural history of non-alcoholic steatohepatitis［J］.Clin Liver Dis，2009，13(4):511-531.

［14］Siegel AB，Zhu AX.Metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma two growing epidemics with a potential link ［J］.Cancer，2009，115(24):5651-5661.

［15］Ekstedt M，F(xiàn)ranzen LE，Mathiesen UL，et al.Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes［J］.Hepatology，2006，44(4):865-873.

［16］Rafiq N，Bai C，F(xiàn)ang Y，et al.Long-term follow-up of patients with nonalcoholic fatty liver［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7(2):234-238.

［17］Hashimoto E，Yatsuji S，Tobari M，et al.Hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis ［J］.J Gastroenterol，2009，44 Suppl 19:89-95.

［18］Tokushige K，Hashimoto E，Horie Y，et al.Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease，alcoholic liver disease，and chronic liver disease of unknown etiology:report of the nationwide survey ［J］.J Gastroenterol，2011，46(10):1230-1237.

［19］Borena W，Strohmaier S，Lukanova A，et al.Metabolic risk factors and primary liver cancer in a prospective study of 578，700 adults［J］.Int J Cancer，2011 Jul 29.

［20］Calle EE，Rodriguez C，Walker-Thurmond K，et al.Overweight，obesity，and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S.adults［J］.N Engl J Med，2003，348(17):1625-1638.

［21］Oh SW，Yoon YS，Shin SA.Effects of excess weight on cancer Incidences depending on cancer sites and histologic findings among men:Korea national health insurance corporation study［J］.J Clin Oncol，2005，23(21):4742-4754.

［22］Nair.Is obesity an independent risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis?［J］.Hepatology，2002，36(3):774-774.

［23］Yoshida H，Ohki T，Tateishi R，et al.Visceral fat accumulation is an independent risk factor for hepatocellular carcinoma recurrence after curative treatment in patients with suspected NASH［J］.Gut，2009，58(6):839-844.

［24］Wideroff L，Gridley G，Mellemkjaer L，et al.Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark［J］.J Natl Cancer Inst，1997，89(18):1360-1365.

［25］Lagiou P，Kuper H，Stuver SO，et al.Role of diabetes mellitus in the etiology of hepatocellular carcinoma［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92(13):1096-1099.

［26］Davila JA，Morgan RO，Shaib Y，et al.Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United States:a population based case control study［J］.Gut，2005，54(4):533-539.

［27］El-Serag HB，Tran T，Everhart JE.Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology，2004，126(2):460-468.

［28］Huether A，Hopfner M，Baradari V，et al.EGFR blockade by cetuximab alone or as combination therapy for growth control of hepatocellular cancer［J］.Biochem Pharmacol，2005，70(11):1568-1578.

［29］Kawata S，Yamasaki E，Nagase T，et al.Effect of pravastatin on sur-vival in patients with advanced hepatocellular carcinoma.A randomized controlled trial［J］.Br J Cancer，2001，84(7):886-891.

［30］El-Serag HB，Johnson ML，Hachem C，et al.Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes ［J］.Gastroenterology，2009，136(5):1601-1608.

［31］Pietrangelo A.Iron in NASH，chronic liver diseases and HCC:how much iron is too much?［J］.J Hepatol，2009，50(2):249-251.

［32］Nahon P，Sutton A，Rufat P，et al.Liver iron，HFE gene mutations，and hepatocellular carcinoma occurrence in patients with cirrhosis［J］.Gastroenterology，2008，134(1):102-110.

［33］Blanc JF，De Ledinghen V，Bernard PH，et al.Increased incidence of HFE C282Y mutations in patients with iron overload and hepatocellular carcinoma developed in non-cirrhotic liver ［J］.J Hepatol，2000，32(5):805-811.

［34］Sorrentino P，D＇Angelo S，F(xiàn)erbo U，et al.Liver iron excess in patients with hepatocellular carcinoma developed on non-alcoholic steatohepatitis［J］.J Hepatol，2009，50(2):351-357.

［35］Page JM，Harrison SA.NASH and HCC［J］.Clin Liver Dis，2009，13(4):631-647.

［36］Calle EE，Kaaks R.Overweight，obesity and cancer:epidemiological evidence and proposed mechanisms［J］.Nat Rev Cancer，2004，4(8):579-591.

［37］Bugianesi E.Non-alcoholic steatohepatitis and cancer［J］.Clin Liver Dis，2007，11(1):191-207.

［38］Tokushige K，Takakura M，Tsuchiya-Matsushita N，et al.Infuence of TNF gene poly-morphisms in Japanese patients with NASH and simple steatosis［J］.J Hepatol，2007，47(6):1104-1110.

［39］Page JM，Harrison SA.NASH and HCC［J］.Clin Liver Dis，2009，13(4):631-647.

［40］Tanaka S，Mohr L，Schmidt EV，et al.Biological effects of human insulin receptor substrate-1 overexpression in hepatocytes［J］.Hepatology，1997，26(3):598-604.

［41］Galic S，Oakhill JS，Steinberg GR.Adipose tissue as an endocrine organ［J］.Mol Cell Endocrinol，2010，25(2):129-139.

［42］Bugianesi E.Non-alcoholic steatohepatitis and cancer［J］.Clin Liver Dis，2007，11(1):191-207.

［43］Leclercq IA，F(xiàn)arrell GC，Schriemer PJ，et al.Leptin is required for the development of hepatic fibrosis［J］.Hepatology，2000，32(4):302A.

［44］Hu WW，F(xiàn)engl ZH，Eveleigh J，et al.The major lipid peroxidation product， trans-4-hydroxy-2-nonenal， preferentially forms DNA adducts at codon 249 of human p53 gene，a unique mutational hotspot in hepatocellular carcinoma ［J］.Carcinogenesis，2002，23(11):1781-1789.

［45］Xu ZR，Chen LY，Leung L，et al.Liver-specific inactivation of the Nrf1 gene in adult mouse leads to nonalcoholic steatohepatitis and hepatic neoplasia［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102(11):4120-4125.

［46］Ogata H，Kobayashi T，Chinen T，et al.Deletion of the SOCS3 gene in liver parenchymal cells promotes hepatitis-induced hepatocarcinogenesis［J］.Gastroenterology，2006，131(1):179-193.

［47］Karin M，Sakurai T，Maeda S，et al.Loss of hepatic NF-kappa B activity enhances chemical hepatocarcinogenesis through sustained c-Jun N-terminal kinase 1 activation［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103(28):10544-10551.

［48］Luedde T，Beraza N，Kotsikoris V，et al.Deletion of NEMO/IKK-gamma in liver parenchymal cells causes steatohepatitis and hepatocellular carcinoma［J］.Cancer Cell，2007，11(2):119-132.

［49］Tuncman G，Hirosumi J，Solinas G，et al.Functional in vivo interactions between JNK1 and JNK2 isoforms in obesity and insulin resistance［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103(28):10741-10746.

［50］Hirosumi J，Tuncman G，Chang L，et al.A central role for JNK in obesity and insulin resistance ［J］.Nature，2002，420(6913):333-336.

［51］Puri P，Mirshahi F，Cheung O，et al.Activation and dysregulation of the unfolded protein response in nonalcoholic fatty liver disease［J］.Gastroenterology，2008，134(2):568-576.

［52］Puri P，Mirshahi F，Cheung O，et al.Activation and dysregulation of the unfolded protein response in nonalcoholic fatty liver disease［J］.Gastroenterology，2008，134(2):568-576.

［53］Schattenberg JM，Singh R，Wang YJ，et al.JNK1 but not JNK2 promotes the development of steatohepatitis in mice［J］.Hepatology，2006，43(1):163-172.

［54］Singh R，Wang Y，Xiang Y，et al.Differential effects of JNK1 and JNK2 inhibition on murine steatohepatitis and insulin resistance［J］.Hepatology，2009，49(1):87-96.

［55］Chen F，Beezhold K，Castranova V.JNK1，a potential therapeutic target for hepatocellular carcinoma ［J］.Biochim Biophys Acta，2009，1796(2):242-251.

［56］Chen F，Chang QS，Zhang YD，et al.Sustained JNK1 activation is associated with altered histone H3 methylations in human liver cancer［J］.J Hepatol，2009，50(2):323-333.

［57］Kajimoto K，Miyauchi K，Kasai T，et al.Short-term 20-mg atorvastatin therapy reduces key inflammatory factors including c-Jun N-terminal kinase and dendritic cells and matrix metalloproteinase expression in human abdominal aortic aneurysmal wall［J］.Atherosclerosis，2009，206(2):505-511.