非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)危險因素研究進展

鄒 傲 綜述，史登平 審校

湖北省荊門市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北荊門448000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140 g/周(女性＜70 g/周)，除外其他明確病因所致的，以肝細胞彌慢性脂肪變性和脂質(zhì)堆積為特征的臨床病理綜合征。依據(jù)病變組織是否伴有炎癥反應和纖維化，NAFLD可分為單純性脂肪肝(NAFL)、脂肪性肝炎(NASH)、NASH相關(guān)性肝硬化［1］。NAFLD早期癥狀隱匿，病程進展緩慢，若不加控制，部分患者將進展到肝纖維化和肝硬化，而NASH己被公認為隱源性肝硬化的常見原因［2］。NAFLD初期階段是一種可逆性過程，充分了解NAFLD發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)危險因素并及時糾正，可能對預防NAFL及有效減少NASH和NASH相關(guān)性肝硬化具有一級防治作用［3］。

1 年齡、性別

隨著年齡的增加，NAFLD的患病率逐漸增高。美國以血清轉(zhuǎn)氨酶為主的全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Surveys，NHANESⅢ)顯示男性的患病高峰期(40歲)早于女性(60歲)［4］。我國范建高等［5］研究顯示兩性脂肪肝患病率均隨年齡增長呈增高趨勢，其中男性在40～50歲達到峰值27.69%，女性在60～70歲達到峰值30.79%;50歲前男性患病率顯著高于女性，而50歲后女性患病率顯著高于男性?？赡艿慕忉屖牵?］，男性步入中年以后，高脂飲食、活動減少、中心性肥胖人數(shù)增加，導致NAFLD患病率的上升;女性50歲左右進入更年期，雌激素水平下降，導致體內(nèi)激素代謝紊亂，脂質(zhì)代謝異常，更易引起肥胖、糖尿病和NAFLD的發(fā)生。

2 飲食

2.1 高脂膳食 肝臟是脂類代謝的主要場所，長期高脂膳食，外源性脂肪吸收增加，肝臟攝取脂肪及酯化作用逐漸增強，而載脂蛋白B(Apo-B)及磷脂的合成相對減少。Yeh等［7］用高脂飼料(玉米油、可可油、牛羊脂)誘導了脂肪肝的動物模型，研究顯示肝臟磷脂合成減少或膳食中必需脂肪酸供給不足時，則會出現(xiàn)脂蛋白合成障礙，從而導致脂肪在肝臟沉積。其本質(zhì)就是肝細胞中的甘油三酯、極低密度脂蛋白(VLDL)的合成和排出不平衡的后果。

2.2 高糖膳食 高糖膳食主要是通過增加肝臟脂肪酸的合成而使甘油三酯的合成增加，不增加脂蛋白的合成;同時糖還可通過對激素的作用而影響脂代謝;此外，蔗糖、葡萄糖均有誘導脂肪酸合成酶的作用，甚至這種作用比脂類更強［8］。

3 肥胖

3.1 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)BMI是以體質(zhì)量與身高的平方之比作為計算模式的評估指標，世界衛(wèi)生組織定義 BMI≥25 kg/m2為肥胖［9］。Boppidi等［10］研究發(fā)現(xiàn)，當 BMI分別 ＞ 24 kg/m2、26 kg/m2、28 kg/m2時，NAFLD的發(fā)生率分別為20.9%、42.9%、90%。Poniachik等［11］對68例嚴重肥胖患者的NAFL發(fā)病情況進行研究，發(fā)現(xiàn)BMI升高與中重度肝脂肪變性相關(guān)，BMI＞40 kg/m2與肝纖維化的發(fā)生顯著相關(guān)。

3.2 體內(nèi)脂肪分布 許多無過量飲酒史的亞裔患者在確診為脂肪肝時，其BMI、血脂、血糖均處于正常范圍，肝活檢確認其肥胖程度尚不足20%，而這些患者腰圍偏大或近期內(nèi)腰圍增加迅速，內(nèi)臟堆積型肥胖問題逐漸凸顯。研究發(fā)現(xiàn)［12］，全身脂肪組織增加1%，肝臟內(nèi)脂肪增加22%;腹內(nèi)脂肪增加1%，肝臟內(nèi)脂肪增加10%。Eguchil等［13］研究結(jié)果顯示無論肥胖或非肥胖病人，由超聲評估的脂肪肝嚴重程度與內(nèi)臟脂肪面積及腰圍呈明顯正相關(guān)，且內(nèi)臟脂肪積累的速度超過體質(zhì)量指數(shù)的變化。

4 血脂紊亂

單因素及多因素分析均顯示，高脂血癥為脂肪肝獨立的危險因素。血清中過多的游離脂肪酸(FFA)可置換附著在血管內(nèi)皮的脂蛋白脂酶(LPL)而導致血清LPL活性降低，進而引起甘油三酯(TG)升高;另外，F(xiàn)FA有很強的細胞毒性，可損傷肝細胞膜、線粒體和溶酶體膜等引起細胞內(nèi)微器損害，并形成過氧化物，激活并誘導細胞因子的產(chǎn)生，導致肝實質(zhì)細胞變性、炎細胞浸潤和纖維化。Kashyap等［14］對142例經(jīng)歷減肥手術(shù)的患者研究發(fā)現(xiàn)，當血漿甘油三酯(TG)＞150 mg/dL，發(fā)生NASH的可能性增加3～4倍。

5 胰島素抵抗(IR)

Sanyal等［15］用高胰島素正常葡萄糖鉗夾試驗研究了NAFLD存在IR。其發(fā)生機制可能與下列因素有關(guān)［16］:①發(fā)生NAFL時，大量脂肪變性后的肝細胞膜的結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變，膜表面胰島素受體亦出現(xiàn)異常，致使肝細胞對胰島素的敏感性、反應性降低而發(fā)生IR。由于肝內(nèi)胰島素濃度較外周組織大3～10倍，肝臟是胰島素的主要靶組織，所以肝臟發(fā)生IR時表現(xiàn)為整個機體處于IR狀態(tài)之中;②NAFL時過多的游離脂肪酸可刺激胰島β細胞分泌胰島素增多，并使胰島素信號傳導通路發(fā)生障礙，干擾其在周圍組織中與受體的結(jié)合，致使胰島素介導的葡萄糖攝取和利用率下降。研究顯示［17］，NAFL患者與正常對照組相比，胰島素水平明顯增高、峰值相對后移，胰島素敏感性下降，提示高胰島素血癥和IR亦為NAFL的重要組成部分。因此，IR可能是NAFLD的原發(fā)病理改變，而非繼發(fā)性改變，在疾病的發(fā)生以及縱深進展中可以被視為獨立的致病因素。

6 糖代謝異常

文獻報道Ⅱ型糖尿病(2-DM)合并NAFLD發(fā)生率為21% ～70%，平均為50%，以成年肥胖者為多［18］。糖耐量減低(IGT)是糖耐量正常向2-DM的過渡階段，在此階段已存在多種代謝紊亂，而肝臟在糖脂代謝紊亂中受累最早，在IGT階段就存在肝臟脂肪浸潤。Ismail等［19］研究發(fā)現(xiàn)IGT患者伴有脂肪肝者占33.3%，以NAFL為主，且與心血管疾病(CVD)的高發(fā)病率相關(guān)。Chavez-Tapia等［20］報道，在無糖尿病史的NAFLD患者中發(fā)生代謝綜合征的比例達38.7%，并且在該人群中發(fā)現(xiàn)，糖代謝異常者高達50%，其中處于糖尿病前期狀態(tài)的患者達35.5%，新診斷糖尿病者達到14.5%，認為NAFLD更重要的意義是作為預測2-DM的重要因子。日本學者研究表明［21］Ⅱ型糖尿病NAFLD患者的肝脂肪量比非糖尿病NAFLD高80%，更多伴有糖尿病的NAFLD患者可能患NASH而不是NAFL，其發(fā)生進展肝纖維化和肝硬化的危險性顯著增高，且有更高的死亡率。

7 高血壓

高血壓病不僅是血流動力學異常疾病，而且也是代謝病，它與脂肪、糖等代謝紊亂共存［22］。Tarantino等［23］綜述高血壓和血脂混亂癥患者的NAFLD檢出率為27% ～92%，反之NASH患者20% ～80%伴有高血脂。Donati等［24］研究納入55例無肥胖、無糖尿病、無飲酒史、肝酶在正常范圍內(nèi)的高血壓患者與55例性別、年齡與之相匹配的正常人群做對照，發(fā)現(xiàn)高血壓組NAFLD的患病率是普通人群的2～3倍，且發(fā)生胰島素抵抗、BMI升高的幾率亦相對較高，NAFLD在非肥胖高血壓人群的發(fā)生與胰島素抵抗和增重有關(guān)。

8 代謝綜合征

NAFLD具有明顯的代謝綜合征(MS)的特征，與肥胖、糖尿病、高血壓和血脂異常密切相關(guān)。有研究表明代謝綜合征病人與正常人相比有4～11倍發(fā)展到NAFLD 的風險［25］。Marceau 等［26］分析發(fā)現(xiàn):每增加一項代謝綜合癥指標(高胰島素血癥、糖耐量異?；颌蛐吞悄虿?、高血壓、血脂異常)，患者發(fā)生脂肪肝的危險性增加1～99倍，而伴糖尿病或糖耐量異常者肝纖維化的發(fā)生概率增加7倍。Argo等［27］隨訪7年的NAFLD患者與正常組的對照結(jié)果顯示，NAFLD組肥胖癥、高血壓、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、空腹血糖受損、糖尿病以及多元代謝紊亂的發(fā)病率顯著高于對照組。

9 肝酶異常

脂肪肝的肝功能改變主要視肝內(nèi)脂肪浸潤的輕重、是否并發(fā)脂肪性肝炎而定。有研究［28］認為NAFLD時發(fā)現(xiàn)約20%的脂肪肝患者可出現(xiàn)AST、ALT輕度升高，一般不超過正常值上限的2倍，推測大多數(shù)患者的病理學改變是 NASH。Ekstedt等［29］在研究NASH向HCC的發(fā)展過程中發(fā)現(xiàn)，NAFLD伴轉(zhuǎn)氨酶長期持續(xù)升高是發(fā)展至終末期肝病的危險因素。Pasumarthy等［30］研究顯示NAFLD組中單項GGT升高的發(fā)生率為89.4%，而對照組中僅為23.7%，認為單項GGT測定可作為NAFLD和MS的預測指標。

10 脂肪激素

抵抗素(phylaxin)和脂聯(lián)素(adiponectin)是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪組織分泌的特異性激素，瘦素(leptin)則是脂肪細胞肥胖基因的產(chǎn)物。有研究提示抵抗素可能參與胰島素抵抗的發(fā)生，與肥胖相關(guān)性疾病有關(guān)。Polyzos等［31］對43例年齡、性別、BMI一致的正常人進行配對研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者血清抵抗素和瘦素水平高于對照組，血清脂聯(lián)素明顯低于對照組，血清瘦素水平與體脂及總膽固醇水平呈正相關(guān)，血清脂聯(lián)素濃度與腰圍、腹壁脂肪、BMI、體脂呈負相關(guān)。

11 結(jié)語

NAFLD是21世紀全球重要的公共健康問題之一，亦是我國越來越重要的慢性肝病問題。NAFLD的防治不僅是臨床醫(yī)學問題，也是預防醫(yī)學、社會醫(yī)學和衛(wèi)生行政主管部門共同面臨的重大課題。由于疾病早期缺乏典型臨床癥狀，人們對NAFLD的潛在危害性認識不足。值得注意的是，NAFLD患者的常見死因是心腦血管疾病，而不是肝硬化或肝相關(guān)性疾病本身，同時NAFLD又是心腦血管疾病、糖尿病的獨立危險因素，如僅僅關(guān)注NAFLD向肝臟終末期發(fā)展.其危害性可能被低估。作為臨床醫(yī)師，對于初診NAFLD的患者除加強健康宣教外，對此病與循環(huán)系統(tǒng)及代謝疾病的密切關(guān)聯(lián)及預后也應重新認識與評估，從而制定更個體化合理化的治療方案。

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