胃癌研究及診治新進展

王婕敏，林三仁

北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京100191

胃癌目前是全球發(fā)病率第四位的惡性腫瘤，在腫瘤中致死率居第二位。我國是胃癌高發(fā)國家，每年新發(fā)病例占全球的40%［1］，且早期胃癌診斷率低，在胃癌研究與診治方面仍然任重而道遠。本文僅就近年來胃癌的流行病學(xué)、病因及基礎(chǔ)研究、診斷治療等方面的新進展進行概述。

1 胃癌流行病學(xué)

2008 年國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)再次對全球腫瘤發(fā)病率和死亡率進行統(tǒng)計［1］，并于2010年公布數(shù)據(jù):2008年胃癌的新發(fā)病例989 000人，發(fā)病率為14.1/10萬，新發(fā)病例70%在發(fā)展中國家。全球胃癌死亡738 000人/年，死亡率為10.3/10萬。其發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的地域性分布，高發(fā)地區(qū)包括東亞、東歐和中、南美，而亞洲南部、北非、東非、北美及歐洲發(fā)病率較低。男性發(fā)病率為女性的2倍，在東亞地區(qū)發(fā)病率為男性42.4/10萬，女性18.3/10萬，死亡率分別為男性28.1/10萬，女性13.0/10萬。2005年我國公布的數(shù)據(jù)［2］顯示我國胃癌發(fā)病率在男性中達37.1/10萬，女性中為17.4/10萬，死亡率分別為15/10萬和13.3/10萬。胃癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)下降趨勢，近10年間下降約 10%［1］。

胃癌的危險因素目前較明確的有:幽門螺桿菌(H.pylori)感染、高鹽攝入、胃癌家族史、吸煙及大量飲酒;保護性因素為攝入非淀粉類新鮮蔬菜(尤其是蔥屬蔬菜)及水果;近期有文獻報道長期服用阿司匹林對胃癌的發(fā)生有預(yù)防作用，但此結(jié)論尚在進一步研究中。由于H.pylori是胃癌的重要致病因子，一些前瞻性研究顯示，人群中根除H.pylori有使胃癌發(fā)生率下降的趨勢［3］。

2 胃癌病因的基礎(chǔ)研究

胃癌的發(fā)生是多因素參與、多步驟的復(fù)雜病理過程，是環(huán)境因素、H.pylori感染和宿主基因等因素相互作用的結(jié)果。除卻環(huán)境因素，目前病因的基礎(chǔ)研究集中在基因因素及H.pylori致病性和毒力因子等方面。另外，胃癌干細胞成為近期的研究熱點，為胃癌的發(fā)病機制研究及診療開辟了新的途徑。

2.1 基因因素 基因因素包括調(diào)控異常及基因多態(tài)性，近年的研究報道了多個被認為在胃癌發(fā)病中起關(guān)鍵作用的基因，這些基因參與H.pylori感染后的炎癥反應(yīng)、黏膜保護和對氧化損傷的DNA保護，在胃癌發(fā)病中起重要作用?；虮磉_異常由基因突變、異常甲基化等原因引起，例如基因CDH1突變引起的E-鈣黏蛋白表達下調(diào)，影響H.pylori黏附及感染后的信號傳導(dǎo)通路，與胃癌發(fā)生有關(guān)［3］;三葉肽因子2(TFF2)影響?zhàn)つば迯?fù)機制，被認為是抑癌因子，胃癌患者中存在TFF2基因啟動子異常甲基化，使TFF2表達下降［4］。另外，抑癌基因p16、p53等表達異常也受到關(guān)注。

一系列研究均證實人類表皮生長因子受體2(HER2)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)基因的突變和過表達，以及其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活與胃癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，已經(jīng)成為胃癌分子靶向治療的靶點。Runx3是近年發(fā)現(xiàn)的一個抑癌基因，對細胞的分化、周期調(diào)控、凋亡和惡性轉(zhuǎn)化起作用，在胃癌患者中存在Runx3啟動子甲基化現(xiàn)象［5］。

基因多態(tài)性是另一參與胃癌發(fā)生的重要因素，主要集中于白介素及炎癥因子TNF、COX-2等。白介素是炎癥反應(yīng)的重要因子，在腫瘤的發(fā)生中起到一定作用，近年白介素基因多態(tài)性在胃癌的病因研究中受到關(guān)注。白介素-1-β(IL-1b)的基因多態(tài)性最先被報道。其余白介素如IL-6、IL-10及IL-16等的基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)系也得到廣泛研究［5］。

2.2 H.pylori致病性及毒力因子 H.pylori相關(guān)的致病因子包括細胞毒素相關(guān)蛋白(CagA)、空泡毒素(VacA)和外膜蛋白(OMP)。CagA蛋白由cag-PAI編碼，通過Ⅳ型轉(zhuǎn)運進入細胞質(zhì)，引起細胞分裂和增殖。CagA陽性菌株感染的患者，胃癌發(fā)病率較高。VacA蛋白由vac基因編碼，使胃上皮細胞空泡形成，誘發(fā)細胞凋亡，vac基因信號區(qū)有s1和s2兩種等位基因，中間區(qū)有m1和m2，s1/m1基因型被認為與胃癌最相關(guān)。東亞地區(qū)的H.pylori菌株均為s1，日本和韓國m1型多見，m2型在亞洲南部較為常見，而此地區(qū)胃癌發(fā)病率較低。目前至少32種OMP被識別，與幽門螺桿菌的黏附作用有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)與胃癌顯著相關(guān)的OMP包括:OipA、BabA、SabA 和 AlpAB［6］。

2.3 胃癌干細胞 隨著腫瘤發(fā)病機制研究的深入，大量證據(jù)表明腫瘤本質(zhì)是一種干細胞疾病，Takaishi等［7］首先將于無血清培養(yǎng)基中體外培養(yǎng)人胃癌細胞系產(chǎn)生的球狀克隆種植入裸鼠皮下，這批小鼠在幾個月后形成胃癌移植瘤，表明胃癌細胞系中確實存在腫瘤干細胞。

目前鑒定腫瘤干細胞的主要方法包括體外球形克隆形成實驗和體內(nèi)成瘤實驗兩種;體外實驗，即應(yīng)用無血清培養(yǎng)的方法從候選細胞中分離出具有球形集落形成能力的細胞;體內(nèi)實驗，將候選細胞植入裸鼠皮下或器官特異位點，觀察其致瘤性，為鑒定的金標(biāo)準(zhǔn)。在胃癌干細胞的識別方面，經(jīng)流式細胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)CD44、CD24可能是胃癌干細胞的標(biāo)記物，但并不特異，由于尚缺乏特異性表面標(biāo)記物，對胃癌干細胞的起源、分離、鑒定及靶向治療的研究造成困難。隨著研究的進一步深入，胃癌干細胞必將為胃癌的發(fā)病機制及診療開辟新的途徑。

3 胃癌篩查及診斷

3.1 胃癌篩查 日本作為胃癌高發(fā)國家，長期采用鋇劑雙重對比造影進行人群普查，每年600萬人接受X-線造影普查，早期胃癌病例占胃癌病例的70%以上［8］。我國受到經(jīng)濟及醫(yī)療等多方面制約，早期胃癌診斷率仍不足10%。近年，血清胃蛋白酶原檢測作為無創(chuàng)、簡單、經(jīng)濟的篩查方法受到關(guān)注，日本從90年代起開始應(yīng)用于人群普查，篩查癌前病變及胃癌。胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶的前體，人體內(nèi)表達兩種同工酶:PGⅠ和PGⅡ，PGⅠ主要由胃主細胞和頸黏液細胞產(chǎn)生，PGⅡ不僅由這些細胞產(chǎn)生，在賁門、幽門和十二指腸布氏腺中也有生成。文獻推薦以PGⅠ≤70 ng/mL和PGⅠ/PGⅡ≤3定義為陽性，預(yù)測萎縮性胃炎的敏感性 93%，特異性 88%，檢測胃癌的敏感性84.6%，特異性67.2%［9］。日本學(xué)者推薦血清PG與H.pylori抗體聯(lián)合檢測作為胃癌篩查的初篩方法［10］，確定高危人群，然后對高危患者進一步行內(nèi)鏡檢查，結(jié)果顯示早期胃癌診斷率高達78%。在一項對日本17 647人進行篩查的研究中，以PG檢測聯(lián)合造影作為篩查手段，胃癌發(fā)現(xiàn)率0.28%，高于單純應(yīng)用造影篩查的0.1%，其中88%為早期胃癌［11］。

3.2 胃癌診斷及分期 胃鏡及活檢病理仍然是診斷胃癌的最主要途徑。近年內(nèi)鏡技術(shù)取得了很大的進展，除傳統(tǒng)內(nèi)鏡外，新的內(nèi)鏡技術(shù)，如放大窄帶成像(M-NBI)、熒光成像、色素內(nèi)鏡、共聚焦顯微內(nèi)鏡，均提高了內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)病變及活檢的準(zhǔn)確率，對于形態(tài)學(xué)上進一步認識病變，指導(dǎo)活檢起到重要作用。

自2010年起，美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)及國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)頒布實施，與第6版TNM分期相比，新版分期系統(tǒng)對腫瘤浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等判定進行了比較大的調(diào)整，如:(1)腫瘤侵及漿膜下層定義為T3(原為T2b);(2)腫瘤侵透漿膜定義為T4a(原為T3)。N分期淋巴結(jié)的枚數(shù)也進行了修改:(1)N0無局部或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(2)N1:1～2枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(3)N2:3～6枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(原為N1);(4)N3a:7～15枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(原為N2);(5)N3b:大于或等于16枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(原為N3)。同樣TNM分期也進行了相應(yīng)的調(diào)整。新版TNM分期可能對評估預(yù)后更具有指導(dǎo)意義。

4 早期胃癌的內(nèi)鏡下治療

內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)和內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)(ESD)作為早期胃癌治療的主要手段，已經(jīng)受到廣泛認可，內(nèi)鏡下病變整體切除率達到95%以上，日本學(xué)者對1 370余例術(shù)后患者進行隨訪，隨訪32個月復(fù)發(fā)率為1%［12］。內(nèi)鏡下切除不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌得到新版NCCN胃癌指南的推薦。隨著近年ESD術(shù)的廣泛開展，日本胃癌學(xué)會將內(nèi)鏡下治療傳統(tǒng)(分化良好、＜2 cm的非潰瘍型早期胃癌)擴展為:(1)分化良好的黏膜內(nèi)癌，沒有淋巴管或血管浸潤，病變≤3 cm，不管是否合并潰瘍;(2)分化良好的黏膜內(nèi)癌，沒有潰瘍，沒有淋巴、血管浸潤，無論病變大小;(3)黏膜下SM1(黏膜下層的上1/3)癌，分化良好，沒有淋巴、血管浸潤，病變≤3 cm［13］。

5 胃癌的藥物治療

在輔助化療藥物方面，亞洲國家學(xué)者主張進展期胃癌行根治性胃癌切除術(shù)后應(yīng)行S-1單藥化療。S-1是由日本研發(fā)的新型口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，含有細胞毒性藥物替加氟及另外兩種酶抑制劑CDHP和OXO，S-1在胃癌化療的單藥有效率是所有化療藥物中最高的，成為近年的研究熱點。2007年，日本的ACTS-GC實驗［14］證實S-1單藥輔助化療可以提高胃癌術(shù)后患者的遠期生存率，此后多項臨床實驗均印證了此結(jié)論，因此日本新版胃癌處理規(guī)約推薦Ⅱa-Ⅲb期患者術(shù)后采取S-1輔助化療，我國臨床應(yīng)用S-1也取得了較好的效果。

胃癌分子靶向治療是近年研究的熱點，很多靶向治療的藥物已進入臨床試驗階段，曲妥珠單抗為首個被推薦應(yīng)用于臨床的靶向治療藥物。ToGAⅢ期臨床試驗［15］的結(jié)果于2009年公布，這是一項包括24個國家130所醫(yī)院參加的國際多中心臨床研究，入組3 807例不能手術(shù)的局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管接合部癌，治療組采取曲妥珠單抗聯(lián)合5-Fu或卡培他濱+CDDP治療，對照組單純應(yīng)用化療，結(jié)果顯示治療組可使患者平均生存期延長2.7個月，死亡風(fēng)險下降26%，組織HER-2高表達的患者可更進一步獲益。此研究成為胃癌分子靶向治療領(lǐng)域的重大突破。基于此項研究，2011 NCCN［16］及英國的新版指南均推薦對于不能手術(shù)切除的進展期胃癌檢測HER-2，表達陽性的患者進行靶向治療。更多的進一步評估其療效和安全性的臨床試驗尚在進行當(dāng)中。

其他尚處于Ⅱ-Ⅲ期臨床試驗中，具有臨床應(yīng)用前景的分子靶向治療藥物包括:抗人表皮生長因子受體單克隆抗體西妥昔單抗(Cetuximab);EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Gefitinib)和埃羅替尼(Erlotinib);血管內(nèi)皮生長因子受體抗貝伐單抗(Bevacizumab)以及VEGF酪氨酸激酶受體拮抗劑舒尼替尼(Sunitinib)等［17］。雖然目前大部分藥物還處于實驗室研究或Ⅱ-Ⅲ期臨床試驗階段，且目前僅局限于應(yīng)用在進展期不能手術(shù)的患者中，但生物靶向治療無疑是腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，尚有待進一步研究及發(fā)展。

［1］Ferlay J，Shin H，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008 ［J］.Int J Cancer，2010，127(12):2893-2917.

［2］Yang L.Incidence and mortality of gastric ncer in China［J］.World J Gastroenterol，2006，12(1):17-20.

［3］Bornschein J，Rokkas T，Selgrad M，et al.Gastric cancer:clinical aspects，epidemiology and molecular background ［J］.Helicobacter，2011，16 Suppl 1:45-52.

［4］Kim H，Eun JW，Lee H，et al.Gene expression changes in patientmatched gastric normal mucosa，adenomas，and carcinomas［J］.Exp Mol Pathol，2011，90(2):201-209.

［5］Correia M，Machado JC，Ristim?ki A.Basic aspects of gastric cancer［J］.Helicobacter，2009，14 Suppl 1:36-40.

［6］Herrera V，Parsonnet J.Helicobacter pylori and gastric adenocarcinoma［J］.Clin Microbiol Infect，2009，15(11):971-976.

［7］Takaishi S，Okumura T，Tu S，et al.Identification of gastric cancer stem cells using the cell surface marker CD44［J］.Stem Cells，2009，27(5):1006-1020.

［8］Wanshanyayi.Diagnostic experience of early gastric cancer in Japan［M］.In:Xia YT，Wu YL，F(xiàn)ang DC，et al.Progress in diagnosis and treatment of gastric disease.Shanghai:Shanghai Science and technology education press，2005:123-124.丸山雅一.日本早期胃癌的診斷經(jīng)驗［M］.見:夏玉亭，吳云林，房殿春，等主編.胃病診治進展.上海:上?？萍冀逃霭嫔纾?005:123-124.

［8］Miki K.Gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method ［J］.Gastric Cancer，2006，9(4):245.

［9］Miki K.Gastric cancer screening by combined assay for serum anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels-“ABC method”［J］.Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci，2011，87(7):405-414.

［10］Kim N，Jung HC.The role of serum pepsinogen in the detection of gastric cancer［J］.Gut Liver，2010，4(3):307-319.

［11］Ahn JY，Jung HY，Choi KD.Endoscopic and oncologic outcomes after endoscopic resection for early gastric cancer:1370 cases of absolute and extended indications［J］.Gastrointest Endosc，2011，74(3):485-493.

［12］Haruta H，Hosoya Y，Sakuma K，et al.Clinicopathological study of lymph-node metastasis in 1，389 patients with early gastric cancer:assessment of indications for endoscopic resection ［J］.J Dig Dis，2008，9(4):213-218.

［13］Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1，an oral fluoropyrimidine［J］.N Engl J Med，2007，357(18):1810-1820.

［14］Van Cutsem E，Kang Y，Chung H，et al.Efficacy results from the ToGA trial:a phaseⅢstudy of trastuzumab added to standard chemotherapy(CT)in first-linehuman epidermal growth factor receptor 2(HER2)-positive advanced gastric cancer(GC)［J］.J Clin Oncol，2009，27(18 Suppl):LBA4509.

［15］Allum WH，Blazeby JM，Griffin SM，et al.Guidelines for the management of oesophageal and gastric cancer［J］.Gut，2011，60(11):1449-1472.

［16］NCCN.Clinical practice guidelines in oncology gastric cancer［M］.Version 1.2011，NCCN.org.

［17］Zagouri F，Papadimitriou CA，Dimopoulos MA，et al.Molecularly targeted therapies in unresectable-metastatic gastric cancer:a systematic review［J］.Cancer Treat Rev，2011，37(8):599-610.