中樞性腦源性生長因子與抑郁癥的相關(guān)性

蘇巧爾，邵蓓

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 腦血管科，浙江 溫州 325000)

腦源性生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的一員，為一種小分子的二聚體蛋白，在哺乳動物成熟大腦中廣泛表達，伴隨著人類海馬和皮質(zhì)的整個發(fā)育、成熟和老化。BDNF參與早期生長和整個生命過程的維持，是神經(jīng)元生長、存活和細(xì)胞分化所不可缺少的因子，同時在多個腦區(qū)的神經(jīng)突觸可塑性方面也起著重要的作用[1]。BDNF與情感的調(diào)節(jié)有著密切的關(guān)系，抑郁癥患者的外周血中的BDNF水平與抑郁疾病程度呈負(fù)相關(guān)，其與抑郁的關(guān)系目前正成為對于抑郁相關(guān)研究的熱點之一。通過調(diào)節(jié)BDNF通路來改變大腦可塑性及調(diào)節(jié)突觸活性以達到調(diào)節(jié)個體行為的目的，是抗抑郁藥物發(fā)揮作用的可能機制[2]。BDNF調(diào)節(jié)人體抑郁情緒的機制有著較多的相關(guān)研究，其中還有較多尚待解決的問題，現(xiàn)就中樞性BDNF改善抑郁癥狀的相關(guān)機制綜述如下。

1 BDNF在腦內(nèi)的分布

大腦是一個功能極其復(fù)雜的器官，不同的部位具有不同的功能，其中海馬司非文字記憶，前額葉皮質(zhì)中部和杏仁核與許多情緒障礙包括焦慮、抑郁和恐懼相關(guān)，相關(guān)的臨床前及臨床研究均發(fā)現(xiàn)應(yīng)激導(dǎo)致海馬總體積的變小和邊緣系統(tǒng)細(xì)胞的損失[3]，從而繼發(fā)抑郁的發(fā)生。

BDNF在海馬、前額葉皮質(zhì)及杏仁核等與情緒相關(guān)的腦區(qū)中有著顯著表達。大鼠的BDNF基因結(jié)構(gòu)中有四個短的外顯子，其中外顯子I、I I、I I I主要在腦內(nèi)轉(zhuǎn)錄，尤其是外顯子I I I在海馬和皮質(zhì)中轉(zhuǎn)錄并受神經(jīng)細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)。因此，BDNF的mRNA在所有的海馬細(xì)胞中均有表達[4]。Yun等[5]通過原位雜交發(fā)現(xiàn)在齒狀回顆粒下區(qū)中BDNF及其受體酪氨酸蛋白激酶B（tyrosine kinase B，TrkB）有著明顯的表達，說明海馬神經(jīng)前體細(xì)胞（neural precursor cells，NPCs）中存在BDNF和TrkB的mRNA和蛋白。BDNF及其受體在海馬中含量豐富，與海馬的各項功能存在密切的關(guān)系，從而在抑郁的形成、治療及愈后中有著重要的意義。

2 BDNF的合成機制及下游通路

2.1 BDNF表達機制 BDNF是神經(jīng)生長因子相關(guān)蛋白即神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族中的一個成員，是一種分泌蛋白，不僅僅能促進神經(jīng)的存活和分化，還能調(diào)節(jié)突觸傳遞和中樞的可塑性，是調(diào)節(jié)神經(jīng)再塑性的因子之一。多種復(fù)雜的BDNF啟動子可以控制BDNF基因的轉(zhuǎn)錄、mRNA穩(wěn)定性、翻譯及亞細(xì)胞分布水平與BDNF的多種功能（如神經(jīng)元存活的調(diào)節(jié)、分化、突觸傳遞和可塑性）的實現(xiàn)。BDNF轉(zhuǎn)錄受神經(jīng)元活動的調(diào)節(jié)[6]，同時其轉(zhuǎn)錄后表達也影響著神經(jīng)元的功能。BDNF基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機制包括CaRF/CaRE1和CREB/CRE。轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到CaRE1，成為CaRF，通過調(diào)節(jié)鈣離子和神經(jīng)元的方式使BDNF基因表達增強。另一方面，BDNF的轉(zhuǎn)錄同樣受CREB的調(diào)節(jié)[7]。CREB是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與其可塑性基因相關(guān)的一個調(diào)節(jié)元素，是MAPK途徑下游的目標(biāo)。CREB磷酸化為pCREB后進一步調(diào)節(jié)包括BDNF在內(nèi)的CREB相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[8]。許多研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物能增加海馬部位CREB基因的表達，從而能夠引起B(yǎng)DNF的相關(guān)變化，激活下游通路引起神經(jīng)功能改變。

2.2 BDNF的信號通路 所有的神經(jīng)營養(yǎng)因子在突觸上的功能主要受Trk受體的調(diào)節(jié)。BDNF同樣通過其兩種特異性受體發(fā)揮作用，分別為Trks和p75NTR。TrkB是酪氨酸蛋白激酶膜受體，是BDNF最初的特異性受體。內(nèi)在的Trk受體保持酪氨酸磷酸化和活化狀態(tài)，其細(xì)胞外的區(qū)域結(jié)合信號內(nèi)含子中的神經(jīng)營養(yǎng)因子配體，細(xì)胞內(nèi)的區(qū)域緊緊結(jié)合許多信號分子，如MAPK途徑、PLC-Y和PI3激酶等[9]，激活許多信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)。因此，BDNF在海馬的生物學(xué)作用主要通過與TrkB結(jié)合來實現(xiàn)的。BDNF表達的上調(diào)，影響突觸后TrkB受體水平，BDNF結(jié)合于目標(biāo)細(xì)胞膜的TrkB，促進TrkB同型二聚體的形成，激活酪氨酸蛋白激酶受體，引起細(xì)胞內(nèi)酪氨酸殘基的磷酸化，激活突觸中的快速鈣通道及細(xì)胞內(nèi)信號分子的分化[10]。同時，BDNF通過結(jié)合酪氨酸激酶受體形成信號內(nèi)體作用于突觸前或突觸后的神經(jīng)元位點，進一步激活細(xì)胞內(nèi)的信號途徑。受BDNF激活的最常見的信號途徑是MAPK/ERK[11]。這些信號傳導(dǎo)到核內(nèi)，激活轉(zhuǎn)錄因子，改變了基因的表達。

在另一方面，BDNF通過信號途徑的激活調(diào)節(jié)有絲分裂激活蛋白激酶和CREB下游磷酸化來調(diào)節(jié)BCL-2的水平[11]。而BDNF和BCL-2是情緒穩(wěn)定劑，是治療雙向情感障礙的常規(guī)有意義的指標(biāo)，其中BCL-2是突觸可塑性形成和神經(jīng)元存活所必需的?？偟膩碚f，BDNF通過其特異性受體作用后[12]能夠促進新蛋白的合成及一系列的神經(jīng)生理生化上的改變，促進神經(jīng)元的存活、再生及突觸的可塑性，以改善抑郁程度。

3 BDNF與抑郁的相關(guān)性

3.1 BDNF的抗抑郁作用 BDNF是神經(jīng)再塑的一個關(guān)鍵的因素，與嚴(yán)重的抑郁有著密切的關(guān)系[13]。在急性和慢性應(yīng)激的動物中均發(fā)現(xiàn)BDNF的表達減少。抑郁動物模型的抑郁狀態(tài)與腦內(nèi)BDNF的表達降低有關(guān)，抑郁的嚴(yán)重程度與BDNF表達呈負(fù)相關(guān)[10]。根據(jù)多種行為學(xué)觀察，在DG區(qū)注入BDNF后，可以產(chǎn)生類似抗抑郁作用的反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)抑郁的狀態(tài)[14]?？挂钟羲幬锟梢栽黾覤DNF的表達。許多研究表明了血清中BDNF水平與抗抑郁藥物治療有效性相關(guān)。慢性給予拉莫三嗪和卡馬西平后前額葉皮質(zhì)中BDNF的mRNA和蛋白表達明顯增加[15]。因此在抗抑郁治療后，BDNF的表達水平明顯上升[16]。

3.2 BDNF調(diào)節(jié)抑郁的分子機制 BDNF與5-羥色胺（5-HT）相關(guān)聯(lián)[17]。BDNF通過增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺類的活性，改變動物抑郁模型的行為缺陷，從而起到抗抑郁的作用。BDNF的表達減少加速了年齡相關(guān)的5-HT神經(jīng)分布的減少，尤其在海馬的CA1區(qū)內(nèi)的5-HT[18]。相反，在中樞神經(jīng)注入BDNF可以提高皮質(zhì)及注射部位的5-HT水平，提高藍斑及皮質(zhì)的去甲腎上腺素水平。5-HT水平的提高，可以有效改善抑郁情緒。

根據(jù)抑郁的神經(jīng)營養(yǎng)因子假說，BDNF可以調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，阻止細(xì)胞的死亡程序和增加與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的增殖和維持相關(guān)的細(xì)胞存活的蛋白[19]，達到改善抑郁癥狀的效果。

3.3 基因多態(tài)性的研究 人類BDNF基因包含一個常見的單核苷酸多態(tài)位點（SNP）——BDNF蛋白編碼區(qū)域中纈氨酸到甲硫氨酸的替換。在BDNF基因功能多態(tài)性研究中，密碼子66（val66met）單核苷酸多態(tài)性纈氨酸替換甲硫氨酸，對于抑郁[20]的預(yù)測有著重要的作用。Frodl等[19]研究表明存在嚴(yán)重抑郁的患者中，BDNF Val66Met多態(tài)性對海馬和杏仁核體積有著負(fù)面的影響，攜帶met-BDNF等位基因健康人較攜帶純合子val-BDNF等位基因的健康人的海馬體積較小。在met-BDNF等位基因人類的海馬結(jié)構(gòu)里，特殊的n-乙酰門冬（NAA）水平減少。攜帶met66同位基因的個體應(yīng)激反應(yīng)的BDNF分泌受損，將明顯增加抑郁發(fā)生的風(fēng)險，原因可能是個體不能適應(yīng)引起海馬結(jié)構(gòu)功能改變的應(yīng)激。這都說明了BDNF val66met的多態(tài)性與抑郁程度、抑郁時的記憶缺失有著密切的關(guān)系。綜上所述，BDNF val66met多態(tài)性是影響前額葉皮質(zhì)和海馬功能的關(guān)鍵性遺傳因子，不僅僅對于認(rèn)知表現(xiàn)有負(fù)面作用，同時也增加抑郁發(fā)生的風(fēng)險。攜帶met66同位基因的個體，對抑郁具有易感性。

4 結(jié)語

神經(jīng)營養(yǎng)因子假說是目前抑郁發(fā)病機制假說中最流行的假說之一。雖然BDNF調(diào)節(jié)抑郁情緒的機制尚未十分明確，但是大量的研究表明BDNF在海馬中有著豐富的表達，參與到神經(jīng)再生、細(xì)胞存活、突觸的可塑性及突觸間的傳遞，是情緒穩(wěn)定的重要指標(biāo)，與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)。目前的研究均認(rèn)為，海馬中神經(jīng)元的再生能夠很好地改善抑郁癥狀。BDNF通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號通路，調(diào)節(jié)Bcl-2水平，促進海馬中的神經(jīng)再生及參與突觸可塑性的調(diào)節(jié)，有效地改善海馬的神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)不良情緒；另一方面，BDNF水平的上調(diào)影響與情緒相關(guān)的5-HT等神經(jīng)系統(tǒng)中單胺類遞質(zhì)的釋放、傳遞和活性，這也是BDNF改善抑郁的一個可能的機制。

BDNF在抑郁發(fā)生及發(fā)展中的重要性已經(jīng)得到許多研究的證實，血清中BDNF的水平與抑郁的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可能成為診斷抑郁的一個客觀的生物學(xué)指標(biāo)。同時，BDNF的表達上調(diào)，能有效地改善抑郁癥狀，從而尋找增加BDNF表達的方法，成為治療抑郁癥的一個有意義的方向。激活腦內(nèi)特別是海馬中CaRE1轉(zhuǎn)化為CaRF及CRE轉(zhuǎn)化為CREB，有效的促進BDNF的轉(zhuǎn)錄以起到治療的作用。另一方面，通過動物模型的研究[14]發(fā)現(xiàn)，直接給予外源性BDNF，增加海馬中BNDF蛋白的含量，同樣可以激活下游通路，發(fā)揮抗抑郁的作用，這也為臨床研究提供了一個新的思路。

綜上所述，BDNF與抑郁癥的發(fā)病和進展密切相關(guān)，是抑郁相關(guān)研究的一個新的領(lǐng)域。BDNF作用機制的研究正成為尋找抑郁癥新的診療方式的基礎(chǔ)。

[1] Peters J, Dieppa-Perea LM, Melendez LM, et al. Induction of fear extinction with hippocampal-infralimbic BDNF[J].Science,2010,328(5983):1288-1290.

[2] Czubak A, Nowakowska E, Kus K, et al. Influences of chronic venlafaxine, olanzapine and nicotine on the hippocampal and cortical concentrations of brain-derived neurotrophic factor(BDNF)[J]. Pharmacol Rep,2009,61(6):1017-1023.

[3] Czeh B, Lucassen PJ. What causes the hippocampal volume decrease in depression? Are neurogenesis, glial changes and apoptosis implicated? [J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2007,257(5):250-260.

[4] Allaman I, Papp M, Kraftsik R, et al. Expression of brainderived neurotrophic factor is not modulated by chronic mild stress in the rat hippocampus and amygdala [J]. Pharmacol Rep,2008,60(6):1001-1007.

[5] Y Li, Luikart BW, Birnbaum S, et al. TrkB regulates hippoc-ampal neurogenesis and governs sensitivity to antidepressive treatment[J]. Neuron,2008,59(3):399-412.

[6] B Lu. BDNF and activity-dependent synaptic modulation[J].Learn Mem,2003,10(2):86-98.

[7] Chalovich EM, Zhu JH, Caltagarone J, et al. Functional repression of cAMP response element in 6-hydroxydopaminetreated neuronal cells [J]. J Biol Chem,2006,281(26):17870-17881.

[8] Finkbeiner S. CREB couples neurotrophin signals to survival messages[J]. Neuron,2000,25(1):11-14.

[9] Howe CL, Valletta JS, Rusnak AS, et al. NGF signaling from clathrin-coated vesicles: evidence that signaling endosomes serve as a platform for the Ras-MAPK pathway [J]. Neuron,2001,32(5):801-814.

[10] Lang SB, Stein V, Bonhoeffer T, et al. Endogenous brainderived neurotrophic factor triggers fast calcium transients at synapses in developing dendrites[J]. J Neurosci,2007,27(5):1097-1105.

[11]Mohajerani MH, Sivakumaran S, Zacchi P, et al. Correlated network activity enhances synaptic efficacy via BDNF and the ERK pathway at immature CA3 CA1 connections in the hippocampus[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(32):13176-13181.

[12]Liu J, He QJ, Zou W, et al. Catalpol increases hippocampal neuroplasticity and up-regulates PKC and BDNF in the aged rats[J]. Brain Res,2006,1123(1):68-79.

[13]Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Goldman AL, et al. Evidence of biologic epistasis between BDNF and SLC6A4 and implications for depression[J]. Mol Psychiatry,2008,13(7):709-716.

[14]Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression[J]. J Neurosci, 2002, 22(8):3251-3261.

[15]Chang YC, Rapoport SI , Rao JS. Chronic administration of mood stabilizers upregulates BDNF and bcl-2 expression levels in rat frontal cortex[J]. Neurochem Res,2009,34(3):536-541.

[16] 李曉照,陳澤奇,胡隨瑜,等.抑郁癥患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平與辯證分型關(guān)系分析[J]. 湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2005,25(4):30-34.

[17]Katoh-Semba R, Wakako R, Komori T, et al. Age-related changes in BDNF protein levels in human serum:differences between autism cases and normal controls [J]. Int J Dev Neurosci,2007,25(6):367-372.

[18]Luellen BA, Bianco LE, Schneider LM, et al. Reduced brainderived neurotrophic factor is associated with a loss of serotonergic innervation in the hippocampus of aging mice [J].Genes Brain Behav,2007,6(5):482-490.

[19]Frodl T, Schule C, Schmitt G, et al. Association of the brainderived neurotrophic factor Val66Met polymorphism with reduced hippocampal volumes in major depression [J]. Arch Gen Psychiatry,2007,64(4):410-416.

[20]Bae JN, MacFall JR, Krishnan KR, et al. Dorsolateral prefrontal cortex and anterior cingulate cortex white matter alterations in late-life depression [J]. Biol Psychiatry,2006,60(12):1356-1363.